连续两篇顶刊封面文章，靶向BCL9激活cDC1协调免疫响应所需的正反馈回路，揭示耐药关键机制

2024年6月，复旦大学基础医学院朱棣教授作为通讯作者在药理学权威刊物Signal Transduction and Targeted Therapy（IF：40.8）和药物化学权威刊物Journal of Medicinal Chemistry（IF：7.3）中针对靶向β-catenin/BCL9 PPI研究近况发表了研究论文。先后论述了靶向BCL9/BCL9L在肿瘤免疫过程的靶点验证，药物开发，BCL9抑制剂药效验证三大过程。证实了通过开发有效的BCL9抑制剂靶向BCL9/BCL9L，有助于刺激cDC1 激活和浸润到肿瘤中来增强抗原呈递，显著延缓肿瘤生长并促进抗肿瘤CD8+ T细胞响应。

BCL9/BCL9L作为β-catenin的转录共激活因子，在Wnt/β-catenin信号通路中至关重要。BCL9/BCL9L表达在各种类型的人类癌症中升高，并与癌症患者的不良预后相关。我们分析了最近发表的TCGA COAD 数据集，BCL9高表达的肿瘤缺乏抗原加工和呈递、HLA-I表达和免疫浸润。此外，在免疫浸润程度低的肿瘤中，BCL9表达高的癌症患者的总生存期明显低于BCL9表达低的癌症患者，尤其是那些也表现出Wnt活性的肿瘤患者。总的来说，这些数据表明BCL9 表达与癌症中的抗原呈递和免疫浸润呈负相关。靶向 BCL9 可能通过增强抗原呈递在改善对免疫治疗的耐药性方面产生有益作用。

基因敲除BCL9/BCL9L能够显著增加抗原呈递

我们之前的研究报道了抑制 BCL9/BCL9L 通过多种机制促进抗肿瘤反应，包括调节T 细胞 （Treg） 浸润、CD8 T 细胞功能、DC 浸润和肿瘤相关巨噬细胞。cDC1 已被公认为在 CD8+ T 细胞启动和癌症免疫治疗的交叉呈递中发挥重要作用。然而，靶向 BCL9/BCL9L 是否控制抗原呈递，尤其是抗肿瘤免疫中 cDC1 的抗原呈递仍不完全清楚。通过单细胞转录组学分析探讨了CD8 T细胞和cDC1在TdLNs和B16-OVA荷瘤BCL9/BCL9L缺陷小鼠肿瘤中的转录差异。结果显示B16-OVA荷瘤BCL9/BCL9L缺陷小鼠的CD8 T细胞浸润显著增加。这些数据表明，cDC1敲除BCL9/BCL9L后能增强 CD8 T 细胞的活化、抗原呈递和交叉引发方面的作用，并且显著优于 WT cDC1。

BCL9/BCL9L缺失的 cDC1 在 CD8 T 细胞的活化、抗原呈递和交叉引发方面优于 WT cDC1

为了研究靶向BCL9/BCL9L激活cDC1和抗原呈递的潜在机制，通过进一步实验设计，证实靶向 BCL9/BCL9L 能通过 XCL1-XCR1 轴增加肿瘤中 cDC1 的积累和激活，上调 BTK 表达来激活 TAK1/NF-κB/IRF1 信号传导和抗原呈递，促cDC1和CD8 T 细胞通过 CXCL9-CXCR3 轴浸润到肿瘤中。

靶向 BCL9/BCL9L 通过 XCL1-XCR1 轴增加肿瘤中 cDC1 的积累

在本次研究当中，我们使用了一种新型 hsBCL9Z96与PD-1联用靶向 BCL9/β-catenin相互作用以抑制 Wnt/β-catenin信号通路。药效结果显示CT26肿瘤对联合疗法的反应更强，治疗后小鼠的存活率也有所提高，进一步证实通过BCL9抑制剂或与免疫抑制剂联用靶向 BCL9/BCL9L 能在克服免疫治疗耐药性方面发挥关键作用。

靶向 BCL9/BCL9L 使肿瘤对免疫检查点阻断疗法敏感

同年6月，朱棣教授作为通讯作者再次在Journal of Medicinal Chemistry上发表论文，通过采用尿素支架进行结构修饰，成功获得高亲和力、高活性的3-苯基哌啶尿素支架衍生物。在药物开发的过程中成功获得了19个突破到200nm以内化合物，28更是体现出最强的结合亲和力（Kd=82 nM），是截止至目前该领域亲和力最强的小分子化合物。

随后选用该系列衍生物中的13和35进行药效验证，肿瘤组织流式细胞术和qPCR结果显示13通过Btk-Irf1信号转导轴激活癌症免疫反应，在上调IFN-γ+ CD8+ T细胞和促进抗原呈递刺激cDC1细胞成熟方面表现出强大的活性。35通过激活Btk-Stat-Irf1信号转导轴，促进cDC1细胞的分化和成熟。再次验证了靶向β-catenin/BCL9可增强cdc1介导的CTL功能，提高肿瘤治疗效果。

靶向β-catenin/BCL9可增强cDC1介导的CD8+ T细胞的免疫响应

朱棣教授通过在Signal Transduction and Targeted Therapy中所发表靶向BCL9/BCL9L调节cDC1机制研究，从生物信息学分析到药理学抑制或耗竭，靶向BCL9/BCL9L调节cDC1功能的靶点验证，再到在Journal of Medicinal Chemistry发表对BCL9抑制剂——3-苯基哌啶尿素支架衍生物药物开发过程，并探讨所设计的小分子抑制剂在调节cDC1介导的CD8 + T细胞免疫应答过程的作用机制，再次验证了靶向BCL9/BCL9L调节cDC1功能并直接促进抗肿瘤免疫反应所需的正反馈回路，可以作为对抗免疫治疗耐药和增强癌症免疫治疗响应的潜在新策略。这些研究不仅体现了研究人员在靶向BCL9/BCL9L增强抗肿瘤免疫研究领域科研工作的连续性，也为癌症免疫治疗提供了新的见解和方向，接连性的科研成果也再次展示了BCL9/BCL9L是一个具有广阔前景的靶点，可能成为未来肿瘤治疗的重要手段。

文献引用：

1.He, F., Wu, Z., Liu, C. et al. Targeting BCL9/BCL9L enhances antigen presentation by promoting conventional type 1 dendritic cell (cDC1) activation and tumor infiltration. Sig Transduct Target Ther 9, 139 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-01838-9

2.Wenhua Zhu, Cuiting Liu, Kang Xi, Anqi Li, Lian Shen, Yana Li, Miaomiao Jia, Yangbo He, Gang Chen, Chenglong Liu, Yangqiang Chen, Kai Chen, Fan Sun, Daizhou Zhang, Chonggang Duan, Heng Wang, Dongdong Wang, Yujun Zhao, Xiangjing meng, Di Zhu . Discovery of Novel 1-Phenylpiperidine Urea-Containing Derivatives Inhibiting -Catenin/BCL9 Interaction and Exerting Antitumor Efficacy Through the Activation of Antigen Presentation of cDC1 Cells . Journal of Medicinal Chemistry, 2024. doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02079

撰写：朱棣教授

审校：Faline

排版：KIKI

执行：Squid

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