JCOG0802丨2cm以下，亚肺叶切除已至，但须充分评估

肺癌是世界上最主要的死亡原因。手术切除仍然是肺癌治疗的金标准，1995年Lung Cancer Study Group (LCSG) 研究[1]确立了肺叶切除及系统性淋巴结清扫作为早期非小细胞肺癌的标准术式。随着胸部CT肺癌筛查普及，以及越来越多的早期肺癌被检出，早期肺癌术式争议颇多。

日本学者开展了一系列关于早期周围型小肺癌的相关研究，JCOG0201研究[2]定义了影像学非浸润性肺癌【肿瘤≤2cm，实性成分比例（consolidation/tumor ratio，CTR）≤0.25】。基于JCOG0201研究，后续又开展了前瞻性的JCOG0802[3](纳入影像学浸润)、JCOG0804研究[4](纳入影像学非浸润)，以探讨周围性小肺癌的最佳手术方式。今天，我们分享《Lancet》发表的JCOG0802研究结果。

T1N0肺叶切除生存率

基于0201的两项III期研究

研究设计

JCOG0802/WJOG4607L是一项多中心和组间随机、开放标签、3期、随机对照试验，在日本70家机构开展，旨在评估肺段切除术治疗小周围型NSCLC患者总生存不劣于标准的肺叶切除术。

纳入标准

1. 年龄20-85岁、PS 0-1分，临床可切除的N0期NSCLC可疑病变；2. 胸部增强CT：单发肿瘤，疑似非小细胞肺癌，肿瘤中心位于肺野外三分之一，肿瘤不位于中叶，无明显的淋巴结转移；3. 薄层CT：直径≤2cm，CTR＞0.5【根据JCOG0201结果，在入组开始第4年CTR从0.25更改为0.5或更高】。4. 足够的脏器功能；5. 无同侧开胸史，既往无任何恶性疾病的化疗或放疗史，预期术后1秒用力呼气量（FEV1）≥800mL，以及动脉氧分压达到65。

术中及术后复查：

1. 在肺叶切除组中，进行了肺叶切除术以及肺门和纵隔淋巴结清扫。不允许切除一个以上的肺叶。如果手术切缘小于最大肿瘤直径或小于20mm，则在关闭胸腔之前必须进行冷冻病理诊断或细胞学检查，以确认切缘没有肿瘤细胞。如果手术切缘阳性，则必须进行额外的切除。

2. 在肺段切除组中，肺段切除术定义为一个肺段切除或双肺段切除（一个肺段加上相邻肺段），并进行肺门和纵隔淋巴结清扫。因此，左肺三肺段切除术（S1+S2加S3）被认为是双肺段切除术，但由于保留的肺实质较少，因此本试验不允许进行基底段切除术，即切除除S6以外的所有肺段。

3. 在两组中，系统或选择性淋巴结清扫都是强制性的，并且不允许淋巴结取样。建议对纵隔淋巴结进行系统性解剖，但也接受选择性解剖。手术中肉眼发现淋巴结转移时，必须对这些淋巴结进行冰冻切片进行诊断，如果发现肿瘤细胞呈阳性，则需要改变手术方式进行完全切除。

4. 如果证实淋巴结转移或手术切缘阳性，则手术方式由肺段切除术转变为肺叶切除术。方案治疗的完成定义为病理完全切除肿瘤（R0）

5. 术后辅助化疗以及复查：对病理分期IB和II或IIIA的患者分别推荐使用替加氟尿嘧啶和顺铂+长春瑞滨进行术后辅助化疗。所有患者至少随访5年。在前2年至少每6个月进行一次肿瘤标志物、胸部X线和增强胸部CT的检查，在随访期间至少每12个月进行一次。

研究终点

主要终点为总生存率，次要终点为术后肺功能【（6个月和12个月），临床预计肺段切除组取得组间中位FEV1降低的差异界值为10%】、无复发生存率、局部复发率、不良事件、肺段切除完成比例等。

统计分析

为了计算样本量，假设两组的5年总生存率为90%，肺段切除组5年总生存率的非劣效性界值为85%（对应HR=1.54)。确认非劣效性所需的样本量为1030（预期总死亡人数为131），功效为80%，单边显著性水平为0.05，入组时间为3年，随后延长为5年。考虑到失访，计划的总样本量设定为1100名患者。

该试验旨在表明肺段切除术在总生存率方面并不逊于肺叶切除术。因此，研究者希望在预先指定的4个判断标准中得出其中一个，这些标准涉及到总生存率、主要终点和术后1年呼吸功能，以及在侵袭性方面的关键次要终点。

四个判断标准

首先，如果肺段切除术不劣于肺叶切除术并且在主要终点具有统计学意义，我们会得出结论，肺段切除术应该是新的标准治疗。如果通过分层Cox比例风险模型估计的HR多重调整的CI上限小于 1，则确认优越性。

其次，如果肺段切除术在主要终点方面不劣于肺叶切除术但不优于肺叶切除术，并且在术后1年肺段切除术在术后呼吸功能方面优于肺叶切除术，则组间FEV1降低的中位数差异超过10%，我们会得出结论，肺段切除术应该是新的标准治疗。然而，在对其他终点进行全面审查的基础上，我们将确定肺叶切除术是否可以继续作为标准治疗之一。

第三，如果肺段切除术在主要终点方面不劣于肺叶切除术但不优于肺叶切除术，并且在术后1年肺段切除术在术后呼吸功能方面不优于肺叶切除术，我们会得出结论，肺叶切除术仍应作为标准治疗。然而，在对其他终点进行全面审查的基础上，我们将确定是否可以将肺段切除术视为标准治疗之一。

第四，如果肺段切除术在主要终点和其他终点方面不劣于肺叶切除术，也不优于肺叶切除术，我们会得出结论，肺叶切除术仍应是标准治疗。

研究结果

在2009年8月10日至2014年10月21日期间，一共1319例患者参与筛选，其中入组1106例，被随机分配接受肺叶切除术（n=554）或肺段切除术（n=552）。两组的基线特征平衡良好。在1106名入组患者中，422例为70岁以上（38.2%），968例为腺癌（87.5%），923例（83.5%）病理为IA期。中位肿瘤直径为1.6cm（范围0.6-2.0），553例（50.0%）患者的实性成分占比为1.0。在淋巴结病理方面，1038例（93.9%）pN0，33例（3.0%）为pN1，32例（3.0%）为pN2；1099例（99.4%）为R0，3例为R1（0.3%），2例为R2（0.2%），R2被剔除出组而R1保留，理由是R1并不完全会出现复发。在肺段切除组中，22例转为肺叶切除术【16例肺门或纵隔淋巴结转移，4例手术切缘不足，1例肺内转移，1例技术问题，还有1例因严重粘连和肺纤维化而接受了广泛的楔形切除术】。另外，有3例再次手术，其中1例因手术切缘阳性，2例切缘距离不足2cm。

研究设计

基线特征

总生存率和无复发生存率

1.5年总生存率，中位随访7.3年，肺叶切除组91.1%（95%CI，88.4%−93.2%)，肺段切除组为94.3%（95%CI，92.1%-96.0%）（HR0.663；95%CI，0.474–0.927；非劣性单侧p<0.0001；优效性p=0.0082）。在所有预定义的亚组中始终观察到肺叶切除的总生存率得到改善，特别是在男性患者、年龄在70岁及以上、实性肿瘤和非腺癌。

2.5年无复发生存率，肺叶切除术组为87.9% (95% CI 84.8−90.3)，肺段切除术组为88.0% (95% CI 85.0−90.4) (HR 0.998, 95% CI 0.753−1.323）。

OS、RFS

OS亚组分析

术后肺功能

术后肺功能

1.FEV1的中位降低在6个月时为10.4%（范围为4.7-16.6），在12个月时为8.5%（3.5-14.8）（p＜0.0001），肺叶切除术在6个月时为13.1% (7.0–20.5)，在12个月时为12.0% (5.6–18.8)（p＜0.0001；附录13–14页）。

2.肺段切除组的FEV1较肺叶切除组下降更少（术后6个月：10.4% vs 13.1%，p＜0.0001；术后12个月：8.5% vs 12.0%，p＜0.0001）。术后6个月、12个月FEV1比例差值分别是2.7%、3.5%，未达到设定的术后1年具有临床意义的10%阈值。

复发死亡模式

1.术后复发方面，接受肺段切除术的患者的局部复发率（n=58，11%）明显高于接受肺叶切除术的患者（n=30，5%；p=0.0018）；然而，在肺段切除术和肺叶切除术组中，总体复发模式，包括远处复发的患者以及远处和局部同时复发的患者，是相似的。

2.与肺段切除组相比，肺叶切除组死于其他疾病的患者略多。此外，接受肺叶切除术的患者（n=31，6%）比接受肺段切除术的患者（n=12，2%）更常出现其他癌症相关死亡，包括第二原发性肺癌。此外，肺叶切除组死于呼吸或脑血管原因的人数略高于肺段切除组。但两组患者出现二次癌症的比例是相似的（n=88,15.9% vs n=84,15.2%）。其中第二原发肺癌发病人数分别为36、43例，其他癌症分别为70、69例。

复发死亡模式

后续治疗模式

后续治疗模式

在辅助治疗方面，肺叶切除组39例接受替加氟尿嘧啶治疗，11例接受顺铂联合长春瑞滨治疗，17例接受其他辅助治疗。肺段切除组22例接受了替加氟尿嘧啶治疗，13例接受顺铂联合长春瑞滨治疗，12例接受其他辅助治疗。

在复发患者中，肺叶切除组49%（18/37）在5年的随访中存活，而肺段切除组68%（35/51）患者在同一时间点存活。肺叶切除组，80%（35/44）复发的患者接受了彻底治疗，而在肺段切除组，93%（62/67）复发的患者接受了彻底治疗，包括13例再次手术，13例放疗，32例化疗，以及4例放化疗。关于第二原发性肺癌，肺段切除组89%（32/36）进行了手术切除，而肺叶切除组仅63%（19/30）。

术后30天内并发症

在术中，6例 (1%) 接受肺叶切除术、9例 (2%)肺段切除术的患者发生了≥2级的并发症；在术后，两组中发生≥2级的一种或多种并发症的发生率相似：肺叶切除组142例（26%），肺段切除组148例（27%）。多变量分析表明，肺部并发症的预测因素，包括漏气和脓胸（≥2 级），是复杂的肺段切除术（与肺叶切除术相比；OR 2.07, 95 % CI 1.11–3.88；p=0.023）和20年及以上的吸烟史（2.61, 1.14–5.97；p=0.023）。两个或更多的段间平面使肺段切除术在技术上比肺叶切除术更困难，即使对于有经验的胸外科医生也是如此。

小 结

1.JCOG0802/WJOG4607L是第一个也是唯一一个显示早期肺癌的肺段切除术在总生存率上优于肺叶切除术的随机试验。 这些结果表明，对于小尺寸（直径≤2cm，CTR＞0.5）周围型非小细胞肺癌患者，肺段切除术应该作为标准的手术术式。

2.肺段切除组局部复发率增加了两倍，可能是由于切除范围较小；但该组生存率却更高，与肺叶切除术相比，肺段切除术后患者更频繁地进行了额外的强化切除以及对复发或第二原发性肺癌的治疗。 研究者推测，保留了更多肺实质的肺段切除术不仅有助于进一步治疗原发性肺癌的复发和第二原发肺癌，而且有助于进一步治疗可能存在的其他癌症和致命疾病。

3.如果胸外科医生选择亚肺叶切除术，术中淋巴结评估和确定合适的手术切缘都是至关重要的，即使在早期肺癌中也是如此。虽然由于淋巴结转移、手术切缘不足等原因有22例转为肺叶切除术，尽管如此，仍有11例手术切缘或2例支气管残端出现局部复发。此外，在第一次复发时，肺段切除术组出现了更多的同侧或对侧纵隔淋巴结复发。因此，对每个病例的放射学和病理学结果以及外科手术需要进行更详细的分析，以更精准选择患者和改进肺段切除术。

4.CALGB140503是一项与本研究类似的大型、多中心、随机试验，其最终结果将于2024年公布。CALGB140503的目的是验证亚肺叶切除治疗周围型NSCLC(≤2cm)的无病生存期与肺叶切除相当。该试验将提供有用的信息，并可以佐证本研究。

JCOG针对I期肺癌的基本策略

参考文献

[1]Ginsberg RJ, Rubinstein LV. Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg. 1995 Sep;60(3):615-22; discussion 622-3. doi: 10.1016/0003-4975(95)00537-u.

[2]Ito H, Suzuki K, Mizutani T, et al. Long-term survival outcome after lobectomy in patients with clinical T1 N0 lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg. 2020 Jan 11:S0022-5223(20)30054-4. doi: 10.1016/j.jtcvs.2019.12.072.

[3]Saji H, Okada M, Tsuboi M, et al. Segmentectomy versus lobectomy in small-sized peripheral non-small-cell lung cancer (JCOG0802/WJOG4607L): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2022 Apr 23;399(10335):1607-1617. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02333-3.

[4]Suzuki K, Watanabe SI, Wakabayashi M, et al. A single-arm study of sublobar resection for ground-glass opacity dominant peripheral lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg. 2020 Nov 12:S0022-5223(20)33043-9. doi: 10.1016/j.jtcvs.2020.09.146.

新药咨询或进群交流加微信：251170937