T2DM合并心血管疾病如何管理？GLP-1RA成为有力武器！

*仅供医学专业人士阅读参考

从指南到临床，从机制到应用，深度剖析~

我国糖尿病患者数量庞大，增长迅猛。心血管疾病（CVD）是糖尿病最重要的并发症之一。据估算，我国糖尿病患者CVD死亡风险是一般人群的1.90~2.26倍，每年约有50万例CVD死亡事件可归因于糖尿病[1]。

面对这一严峻形势，仅靠传统的降糖治疗已不足以满足糖尿病患者在改善心血管结局方面的需求，治疗策略需要向更为全面和深入的方向发展，以期为糖尿病患者提供有效的心血管保护，改善临床结局。

基于此，医学界特邀北京安贞医院内分泌科陶红教授为我们进行分享——

2型糖尿病（T2DM）合并CVD的危险因素有哪些？

临床有哪些管理手段？

各大指南如何推荐？

新兴药物将怎样“发力”？

一起来看看吧！

求本溯源，T2DM患者心血管疾病危险因素有哪些？

糖尿病患者的CVD主要包括动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和心力衰竭（HF）、房颤、心脏瓣膜病等，其中ASCVD包括冠心病、脑血管疾病和周围血管疾病。

陶红教授指出，T2DM患者的心血管结局受到多种因素的影响，主要包括：

• 血糖控制不佳：长期高血糖会加速动脉粥样硬化的进程，从而加剧心血管不良结局。

• 高血压：高血压是T2DM患者微血管和大血管并发症的主要危险因素，尤其在其他危险因素同时存在时[2]。

• 血脂异常：进一步增加微血管和大血管并发症的风险，是T2DM患者ASCVD发生率增加的重要危险因素[3,4]。

• 肥胖：特别是腹型肥胖，通过促进高血压、血脂异常、炎症反应等因素增加T2DM患者的CVD风险。

• 胰岛素抵抗：使血脂、血压升高，引起血管内皮细胞损伤，加速动脉粥样硬化的形成。

• 生活方式因素：包括吸烟、过量饮酒、身体活动不足和不健康的饮食，都会促进T2DM及CVD的发生发展。

既往在接受降压、降脂、抗栓等常规治疗的情况下，合并糖尿病的冠心病患者仍有很高的残余心血管风险[5]，提示其治疗仍需进一步改善。对此，陶虹教授指出：“应从多重危险因素入手进行综合管理，应用合理有效的治疗手段，制定个性化方案，提高患者血糖达标率的同时，降低心血管疾病风险，改善生活质量。”

循证指南，T2DM合并CVD如何进行临床管理？

陶虹教授认为，对于这类患者，应做到早期血糖控制达标并且长期维持，同时全面管理好其他心血管危险因素，具体措施包括生活方式干预、降压、调脂、抗血小板治疗等[6]。

其中血糖达标的重要性毋庸置疑。而降糖药物的选择次序，则应贯彻以心血管获益、其次安全为原则。

目前临床上主要采取独立于降糖的心血管风险控制策略：

• 国内外多部权威指南[1,7,8]均推荐，对于合并ASCVD或心血管风险高危的T2DM患者，无论基线糖化血红蛋白（HbA1c）如何、无论HbA1c是否达标、无论是否已应用其他降糖药物，推荐优先使用具有ASCVD获益证据的胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）或钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）；

• 对于没有GLP-1RA和（或）SGLT-2i强适应证的T2DM患者，二甲双胍可以作为常规的一线降糖药物；

• 因临床治疗需优先使用GLP-1RA和（或）SGLT-2i时，二甲双胍可作为首选的联合降糖药物[9]；

• 其他降糖药物可根据血糖控制的目标需求进行个体化地应用。

降糖护“心”，创新药物GLP-1RA如何发挥作用？

多项研究表明，GLP-1RA可显著改善T2DM患者CVD的发生风险和死亡风险，具有良好心血管保护作用，尤其能降低ASCVD风险。正如陶红教授所言：“GLP-1RA应用从单纯降糖逐渐发展到T2DM合并CVD治疗，为T2DM患者的综合管理带来新思路。”

随后，陶红教授针对GLP-1RA的作用机制展开了介绍。GLP-1RA可以与广泛表达于包括心血管系统在内的各组织和器官的GLP-1受体结合，增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，增加肌肉组织对葡萄糖的摄取，减少肝糖原输出，延缓胃排空，从而发挥降糖作用。其对心血管的保护作用则是通过多种效果协同，包括降糖、降压、降低小而密低密度脂蛋白水平、减重、减轻氧化应激、改善内皮细胞功能、抗血小板、抑制炎症反应、降低斑块破裂风险，从而达到抗动脉硬化的作用[10]。

多项研究证明，合并有冠状动脉疾病的糖尿病患者，其心血管预后更差[11-15]。其中合并阻塞性冠状动脉疾病（CAD）的这类患者冠脉病变更加严重，临床上往往需要行包括冠状动脉搭桥术（CABG）在内的冠状动脉血运重建术治疗，术后需继续控制血糖、血压和血脂等多个危险因素达标以减少心血管终点事件。关于冠心病血运重建术后患者的大规模临床研究中，上述危险因素的达标率分别为18％、23％和8％。“出乎意料的低达标率表明了CAD患者心血管危险因素综合管理的难度。”陶红教授指出。

既然GLP-1RA有上述多重获益机制，治疗T2DM合并CAD患者将会有怎样的临床效果呢？陶红教授继而以本院开展的一项随机对照研究[16]为例进行了讲解。

• 该研究纳入了院内153例冠心病已行CABG的T2DM患者，起始GLP-1RA治疗前后对HbA1c、空腹血糖、体质量、血压血脂等数据进行统计分析。研究发现，24周时，观察组HbA1c下降0.9%，体质量减轻4.2kg，收缩压降低4.3mmHg，舒张压、血脂也有改善趋势。

陶红教授评论：“这项研究证实GLP-1RA治疗T2DM合并CAD行CABG手术后患者，可以显著改善血糖，减轻体质量，并通过其多效性作用，对血压、血脂也有改善作用，可综合干预多个ASCVD危险因素，可能有助于提高危险因素综合达标率。当然，未来基于中国患者的大样本、更长时间的随访研究，可能获得GLP-1RA长期应用能否改善T2DM患者心血管最终结局的有力证据。”

安全降糖，聚乙二醇洛塞那肽在实践中行之有效

荟萃分析[17]结果显示，GLP-1RA可降低主要心血管不良事件（MACE）风险12%，降低心血管死亡风险12%，分别降低卒中、心梗风险16%和9%，多个终点取得一致获益，体现出该类药物可能存在类效应。

目前已有多款GLP-1RA类药物在我国批准上市，包括短效、长效以及超长效（周制剂）等不同类型，其中聚乙二醇洛塞那肽（PEG-Loxe，以下简称：洛塞那肽）是全球首款PEG化的长效降糖药物，也是我国首个自主研发的GLP-1RA周制剂。

一项涵盖了54项随机对照试验、23209名患者、18种GLP-1RA治疗方案的META分析结果显示[18]，洛塞那肽降低HbA1c的能力与艾塞那肽、度拉糖肽、利拉鲁肽等类似，且在低血糖发生率方面具有优势[18,19]。基于循证证据，洛塞那肽被推荐作为成人T2DM患者的单一疗法或与口服降糖药或基础胰岛素联合 疗法使用[19]。

陶红教授分享了一例临床真实病例：“我们曾在门诊中接诊过一位有房颤手术史的中年男性T2DM患者，他的血管狭窄达到49%，在接受洛塞那肽结合生活方式干预治疗后，这位患者表现出极佳的耐受性，没有出现心率增快或胃肠道不良反应，一年后体重从80kg降至72kg，HbA1c从就诊时的7.5%降至6.0%，血脂和血压也得到了有效控制，冠状动脉粥样硬化病变也并未进展。目前，该患者仍在继续使用洛塞那肽，预期长期治疗将为他带来心血管方面的显著益处。”

最后，陶红教授强调：“临床上洛塞那肽的不良反应主要表现为恶心、呕吐、腹泻等，大多治疗3-4周逐渐缓解。作为长效制剂，每周只需注射一次，无需剂量滴定，注射1小时即可起效，在院内就可观察药物的降糖疗效；可以与多种口服药物药物或胰岛素联合应用，可使胰岛素应用剂量减少20-30%，在门诊治疗中显示出良好的耐受性和稳定的血糖控制效果，部分患者在接受治疗后还观察到了体重下降、血压和血脂水平改善。这些积极的效果使得洛塞那肽在临床实践中逐渐受到医生和患者的欢迎。”

小结

对于T2DM合并CVD患者，应从多重危险因素及疾病发生后的治疗等方面进行综合管理。以心血管获益/安全为原则，进行降糖药物的选择。GLP-1RA因多重获益机制，被国内外多项指南推荐作为CVD或高危T2DM患者的首选药物。聚乙二醇洛塞那肽作为我国首款原研的GLP-1RA周制剂，不良反应发生率低，可安全平稳降糖[19]。

参考文献

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[19]中国医院药学杂志,2021,41(24):2507-2513+2540.

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