信达生物：披露靶向CLDN18.2 ADC药物IBI343在晚期胃或胃食管交界处腺癌的最新研究数据

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今日，信达生物宣布，公司在2024年欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤大会（ESMO GI）上，口头报告了抗体偶联药物（ADC）IBI343治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌(G/GEJ AC)的最新I期研究数据，显示IBI343在CLDN18.2表达阳性的胃癌患者中，表现了出色的疗效和良好的安全性。

关于最新研究数据

在中国及澳大利亚开展的针对CLDN18.2高表达的（定义为≥75%肿瘤细胞中CLDN18.2染色强度≥2+）晚期G/GEJ AC受试者的I期研究，结果显示：

• 中位随访7.2个月，6mg/kg剂量组中位无进展生存期长达6.8个月。

• 在6mg/kg剂量组（N=30），客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR）分别为36.7%和93.3%；在8mg/kg 剂量组（N=17），ORR达47.1%，DCR为88.2%。

• 大部分治疗相关不良反应事件（TEAE）为1-2级；其中，6mg/kg剂量组仅有31.6%受试者发生3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）。3级以上消化道反应极低（＜5%），未有间质性肺病（ILD）发生。

关于IBI343

IBI343是一款重组人源靶向CLDN18.2的ADC，与表达CLDN18.2的肿瘤细胞结合后，可发生CLDN18.2依赖性ADC内化，并释放毒素药物引起DNA损伤，导致肿瘤细胞凋亡。游离的毒素药物也可以通过质膜扩散到达并杀死相邻的肿瘤细胞，因此IBI343也具有“旁观者效应”。

2024年5月，IBI343被中国国家药品评审中心（CDE）纳入突破性治疗药物（BTD）品种名单，用于至少接受过二种系统性治疗的CLDN18.2表达阳性的晚期胃/胃食管交界处腺癌；2024年6月，IBI343获美国食品和药物监督管理局（FDA）授予快速通道资格（FTD），拟用于至少接受过一种系统性治疗的CLDN18.2表达阳性的晚期胰腺导管腺癌。

该药物在多种不同表达量的肿瘤细胞系上，展现了良好的Claudin 18.2特异性的体外杀伤活性，并在多种人源肿瘤异种移植小鼠模型上展现了良好的肿瘤抑制活性。基于糖基的定点偶联技术显著增强了整个ADC的稳定性。IBI343在恒河猴的GLP毒理实验中展现了良好的安全性，并在高至30 mg/kg的剂量下耐受性良好。

根据在2024 ASCO披露的数据，研究共入组35名晚期胰腺导管腺癌（PDAC）或胆道癌（BTC）患者，所有受试者既往均接受至少1线治疗，中位治疗线数为2线，结果显示：

• 截止2024 年 1 月 15 日，在25例至少接受过1次基线后肿瘤评估的受试者中，7 例达到部分缓解 (PR)， 其中5 例为 PDAC患者，2例为BTC患者。ORR为 28.0%（95%CI：12.1-49.4），疾病控制率（DCR）为 80.0%（95%CI：59.3-93.2）。

• 在 6 mg/kg剂量组，CLDN18.2 IHC1/2/3+≥60%的受试者中，13例至少进行了1次基线后肿瘤评估，其中5 例受试者达到PR，ORR 为 38.5%（95%CI：13.9-68.4）， DCR 为84.6%（95%CI：54.6-98.1）。

• 在本亚组中的10 例晚期PDAC 受试者中，ORR 为 40%（95%CI：12.2-73.8）。DoR和 PFS 数据尚未成熟。

• 在安全性上，80.0%受试者发生治疗相关不良事件 (TRAE)，常见的TRAE为贫血（42.9%）、中性粒细胞计数减少（28.6%）、恶心（25.7%）、呕吐（25.7%）和白细胞计数减少（22.9%）；25.7%受试者发生≥3 级TRAE；未发生与治疗相关的死亡事件。

关于靶向CLDN18.2的ADC

CLDN18.2属于CLDNs家族成员，属于CLDNs18的亚型，它是一种CD20样分化的蛋白，尽管在正常组织中表达高度受限，在多种原发性恶性肿瘤发生发展过程中往往出现异常高表达。最初，其被发现能持续、稳定地高表达于多种胃癌组织，但随后研究表明，其也能在乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌、支气管癌以及非小细胞肺癌等多种原发恶性肿瘤中异常激活和过度表达，尤其好发于消化系统恶性肿瘤，包括胃癌（70%），胰腺癌（50％），食管癌（30％）等。

预计2025-2035 年，美国和中国CLDN18.2抗体市场规模将分别从2.52 亿美元、2.00 亿美元增长至40.36 亿美元、37.44 亿美元，CAGR分别为32.0%、33.5%；其中，胃癌将贡献主要市场增量，2025-2035 年美国和中国CLDN18.2 抗体在胃癌领域市场规模将分别从0.65 亿美元、1.33 亿美元增长至10.87亿美元、24.03 亿美元，CAGR 分别为32.5%、33.6%。

美国和中国CLDN18.2 抗体市场规模（亿美元）

据不完全统计，目前在研的CLDN18.2约百余种，仅安斯泰来的佐妥昔单抗一款药物获批，研究种类主要包括ADC、CAR-T、双抗、单抗；由于CLDN18.2在特定肿瘤组织中具备高度选择性并稳定表达，同时在健康组织中表达受限，因此其逐渐作为开发癌症ADC 疗法的理想靶标。目前全球尚无已上市靶向CLDN18.2 ADC 药物, 除信达外，以国内企业康诺亚/乐普、恒瑞、德琪、荣昌、科伦博泰、信诺维等研发势头最强。

靶向CLDN18.2 ADC研发管线

相比于单抗药物，靶向CLDN18.2 的ADC 药物潜在的最大优势是通过“旁观者效应”在CLDN18.2 低表达人群中实现突破，这一点与HER2 ADC 药物DS-8201 从治疗HER2 阳性乳腺癌拓展用于治疗HR+/HER2 低表达乳腺癌类似。未来需要密切关注在研CLDN18.2 ADC 药物对免疫组化的阳性阈值要求，是否可以获益更广泛的患者人群。

关于胃癌

胃癌是常见的消化道恶性肿瘤。癌症可能会从胃扩散到身体的其他部位，尤其是肝脏、肺、骨骼、腹部和淋巴结。最常见的胃癌为胃腺癌，从形成胃最内层的粘膜细胞发展而来。

随着生活成本的增加，生活压力加大，以及不健康饮食等各种因素，预计2030 年全球胃癌新发病例数达141 万例，其中中国达61 万例。

全球及中国胃癌新发病例数（万例）

随着癌症早筛的普及和政府政策的支持，全球及中国胃癌药物市场规模将持续增长，预计2024-2030 年，全球胃癌药物市场规模将从221 亿美元增长至364 亿美元，CAGR 8.7%。

全球及中国胃癌药物市场规模（亿美元）

根据NCCN 指南，一线治疗通常采用氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）联合奥沙利帕/顺铂作为基础疗法，根据HER2 过表达阳性/阴性选择联用曲妥珠单抗/帕博利珠单抗/纳武利尤单抗；若是MSI-H/dMMR 肿瘤，则推荐免疫疗法单独使用/联用氟嘧啶、奥沙利帕。二线及后续治疗通常采用雷莫西尤单抗（靶向VEGFR2）、紫杉醇、多西他赛、伊立替康±氟尿嘧啶、曲氟尿苷+替吡嘧啶等药物进行治疗。

根据CSCO 指南，一线化疗通常以氟尿嘧啶类药物为基础，联合铂类和/或紫杉类药物组成两药或三药化疗方案，其中我国更推荐氟尿嘧啶类和铂类药物的两药联合方案，其因耐受性更好等原因铂类药物更多推荐奥沙利铂；二线化疗则通常采用紫杉醇/多西他赛/伊立替康等单药化疗或联用雷莫西尤单抗；三线化疗则推荐使用免疫检查点抑制剂。

总体而言，目前晚期胃癌已获批的靶向药物中，HER2 单抗、PD1 单抗显示出有效的缓解率并被确定为晚期胃癌的标准一线治疗，HER2 ADC、VEGFR 单抗等药物则主要作为末线推荐药物。CLDN18.2 作为泛癌靶点，在胃癌、胰腺癌以及食管癌等多种肿瘤领域高表达，靶向抗体药物市场潜力较大。

胃癌领域不同靶点过表达情况

关于信达生物

信达生物成立于2011年，致力于开发、生产和销售肿瘤、代谢及心血管、自身免疫、眼科等重大疾病领域的创新药物。公司已有10款产品获得批准上市，同时还有3个品种在NMPA审评中，4个新药分子进入III期或关键性临床研究，另外还有19个新药品种已进入临床研究。

2023 年，公司全年产品销售收入超过57 亿元，同比增长超过39%；销售及市场推广开支占产品总收入的49.3%，较2022 年同比减少7.3个百分点。此外，公司管理及其他费用逐年降低，2023 年管理费用率已降至8.8%，同比减少5.3个百分点。

信达生物产品销售收入（亿元）

公司与海内外药企深入合作加速药物创新，与礼来、罗氏、赛诺菲、Adimab、Incyte和MD Anderson癌症中心等国际合作方达成30多项战略合作。

通过自主研发大力投入，对外合作共同开发，公司建立了丰富管线，计划于2027年实现约20款产品商业化，预计将达成约200亿产品销售额。

参考资料

1、公司官网

2、国联证券、中信建投、西南证券、国信证券、东方证券、华创证券

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