活人和死人的大脑读取关键基因的方式不同

温和地说，死亡对于活体大脑来说是一个相当不方便的事件。 随着氧气消失而产生的连锁效应，像潮水一样席卷了我们的细胞转录和翻译我们DNA的方式，在最后的努力中挣扎着保持光亮。

对死后脑组织和活体患者样本的比较首次揭示了RNA链修饰方式的显著差异，揭示了疾病诊断和治疗的新潜在靶点。

来自纽约西奈山伊坎医学院的研究人员关注的是，信使核糖核酸中腺苷（A）的特定碱基编码与肌苷（I）完全不同的碱基交换的方式。

“到目前为止，对A-to-I基因编辑及其在哺乳动物大脑中的生物学意义的研究，一直局限于对死后组织的分析，”基因组学家迈克尔·布林说。

“通过使用来自活体的新鲜样本，我们能够发现RNA编辑活性的显着差异，而以前的研究仅依赖于死后样本，可能会忽略这些差异。”

为了将DNA双链螺旋编码的基因转化为功能性蛋白质，生物学必须将它们的序列复制成一种基于RNA的略有不同的格式。然后，这些“信使”可以被其他携带氨基酸构建块的RNA结构翻译成蛋白质。

数十亿年的进化利用了这种中间转录和翻译服务，实际上增加了一个全新的蛋白质库。就像一个不守规矩的编辑修改手稿以达到全新的目的一样，细胞可以调整基因的信使RNA以满足完全不同的需求。

一些物种 —— 最著名的是头足类动物 —— 将RNA编辑提升到了一个全新的水平，在需要的时候重写它们大脑自身的遗传指令。

在像我们人类这样的脊椎动物中，去除一个氨基，或将腺苷“脱胺化”，将其转化为肌苷 —— 一种类似于鸟嘌呤（G）的碱基 —— 通常会产生与DNA基因库中编码的最终产物截然不同的产物。

这种A-to-I碱基交换是由腺苷脱氨酶作用于RNA（ADAR）家族的酶来完成的，这些酶在形成一系列不同组织（包括大脑中的组织）中起着关键作用。

事实上，这个过程是如此关键，以至于编辑过程中的错误可能导致各种神经系统疾病。为了精确地确定特定转录基因的编辑如何发展成危及生命的疾病，研究人员分析了死后收集的标本。

尽管收集这些样本可能很方便，但它们有一个主要缺点。

该研究的主要作者、西奈山的分子生物学家Miguel Rodríguez de los Santos说：“我们假设，对死后诱导的缺氧和免疫反应的分子反应可以显著改变A-to-I编辑的格局。”

“如果我们只研究死后组织，这可能会导致对大脑中RNA编辑的误解。”

果不其然，在手术植入深部脑刺激电极的过程中，从活着的病人身上获得的脑组织样本显示，两种ADAR酶的活性以及它们作用的部位存在重大差异。

研究小组的分析发现，与从活着的病人身上收集的样本相比，最近去世的病人的样本中，RNA链上有超过72000个位点的A-to-I编辑发生得更频繁。

然而，有数百个地点发生了相反的情况，这些地点的编辑过程在活体大脑样本中更加丰富。虽然其中一些部位在大脑可塑性方面具有已知的功能，但许多部位需要进一步研究才能了解其中的机制。

“重要的是要注意，我们的发现并没有否定，而是提供了使用死后脑组织研究A-to-I调节的缺失背景，”西奈山的内科科学家、资深作者亚历山大·查尼（Alexander Charney）说。

“了解这些差异，有助于通过RNA编辑修饰提高我们对大脑功能和疾病的认识，这可能会带来更好的诊断和治疗方法。”

这项研究发表在《自然通讯》杂志上。

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