刘天舒教授：呋喹替尼突破晚期胃癌二线治疗困局，FRUTIGA研究阳性结果荣登Nature Medicine

引言

据世界卫生组织（WHO）统计，胃癌是我国第五常见的癌症，疾病负担沉重，且早期胃癌无明显症状，大部分胃癌患者确诊时即为晚期。近年来，晚期胃癌一线治疗发展迅速，靶向治疗与免疫治疗方案层出不穷；而二线治疗仍以化疗为主，进展寥寥。

近期，由全国35家中心共同参与的 “呋喹替尼+紫杉醇对比安慰剂+紫杉醇治疗胃或胃食管交界处腺癌（GC/GEJC）”的随机对照、双盲III期FRUTIGA研究荣登国际期刊Nature Medicine（IF：82.9），在世界医学舞台奏响中国原研之声。

研究结果显示，与安慰剂+紫杉醇相比，呋喹替尼+紫杉醇可显著改善晚期GC/GEJC患者的PFS（中位：5.6个月 vs 2.7个月，HR 0.57，P＜0.0001），且安全性可耐受。呋喹替尼联合紫杉醇有望成为晚期GC/GEJC二线治疗方案，改变治疗格局。

医脉通特邀复旦大学附属中山医院刘天舒教授，为我们深入解读FRUTIGA研究设计与结果，并分享其对中国晚期胃癌二线治疗策略的见解。

刘天舒 教授

主任医师、博士生导师

复旦大学附属中山医院

肿瘤内科主任

肿瘤预防与筛查部主任

肿瘤早期研究病房主任

上海市肿瘤化疗质量控制中心主任

中华医学会临床流行病学与循证医学分会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会委员

中国医师协会肿瘤学分会常委

中国女医师协会临床肿瘤专委会副主任委员

上海市医学会临床流行病学与循证医学专科主任委员

上海市医学会肿瘤内科分会委员兼秘书

上海市医师协会肿瘤学分会委员兼秘书

独木不成林，晚期胃癌二线治疗靶向药物选择有限

我国是胃癌大国，根据国家癌症中心2024年最新数据，2022年中国新发胃癌近36万例，位列所有癌症类型前五，死亡26万余例，高居第三位1，疾病负担沉重。同时，由于胃癌发病隐匿，近65%的中国胃癌患者确诊时已为晚期2，失去手术根治的机会。

近年来，靶向药物与免疫疗法的介入开启了晚期胃癌一线治疗的新时代，多项III期临床研究结果出色，建立了全新的一线治疗推荐体系3。

相比之下，晚期胃癌二线治疗仍处在“原地踏步”的瓶颈期，mTOR抑制剂、HER2抑制剂、PARP抑制剂等靶向药在胃癌二线的研究探索均告失败。因此，目前中国晚期胃癌二线治疗仍以伊立替康/紫杉类化疗药物为主，获益有限；靶向药方面，仅2022年雷莫西尤单抗在国内获批胃癌二线适应证，临床亟待更多可供选择的晚期胃癌二线治疗方案。

“胃”来新选择，FRUTIGA阳性结果荣登国际医学期刊

2024年6月1日，FRUTIGA试验结果于国际期刊Nature Medicine（IF：82.9）正式全文发表。

FRUTIGA研究是一项在中国开展的随机、双盲III期临床试验，旨在评估呋喹替尼联合紫杉醇对比安慰剂+紫杉醇二线治疗晚期GC/GEJC患者的疗效和安全性。研究共纳入703例经一线含铂或氟尿嘧啶类化疗进展的晚期GC/GEJC患者，以1:1的比例随机分组，并根据肿瘤原发部位（GC或GEJC）、有无腹膜转移和体能状态评分等因素进行分层。

令人鼓舞的是，FRUTIGA研究获得了阳性结果。与安慰剂+紫杉醇相比，呋喹替尼+紫杉醇可显著改善晚期GC/GEJC患者的PFS（中位：5.6个月 vs 2.7个月，HR 0.57，P＜0.0001）（图1），达到了预设的主要终点，且PFS获益在各亚组中趋于一致。

图1. FRUTIGA研究PFS结果

OS方面，两组患者在后线治疗比例上严重不平衡，安慰剂联合紫杉醇组多达72.2%的患者接受了后续抗肿瘤治疗（相较之下，呋喹替尼联合紫杉醇组为52.7%），但呋喹替尼联合紫杉醇组中位OS仍有1.2个月的延长（9.6个月 vs 8.4个月，HR 0.96，95% CI 0.81–1.13，P=0.6064）（图2），显示了OS获益趋势。研究预设的OS敏感性分析显示，排除接受后续抗肿瘤治疗的患者后，呋喹替尼联合紫杉醇组的OS显著改善（中位：6.9个月 vs 4.8个月，HR 0.72，95% CI 0.53-0.99，P=0.0422），其他敏感性分析与主要分析结果一致，都反映了联合治疗组在OS上的获益趋势。

图2. FRUTIGA研究OS结果

FRUTIGA研究次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DoR）。与对照组相比，呋喹替尼联合紫杉醇组的ORR（42.5% vs. 22.4%，P<0.0001）和DCR（77.2% vs. 56.3%，P<0.0001）均显著提高，两组中位DoR分别为5.5个月和3.7个月。

安全性方面，呋喹替尼联合紫杉醇患者耐受性良好，未发现新的安全性信号，最常见的≥3级不良反应为中性粒细胞减少、白细胞减少和贫血，相较于对照组，整体上未显著增加不良反应发生率。

另外，在预设亚组分析中，与既往仅接受化疗的患者相比，既往接受过免疫联合化疗的患者PFS获益可能更为显著（HR 0.38 vs. 0.62）。该数据的趋势印证了之前一些小样本研究中的结果，提示既往接受过免疫疗法的患者可能会对后续的抗VEGFR 治疗产生更好的应答。当然该亚组分析结果还还需更多研究和数据进行验证。

结语

FRUTIGA研究结果显示，与安慰剂+紫杉醇相比，呋喹替尼+紫杉醇可显著改善晚期二线GC/GEJC患者的PFS，同时OS有获益趋势。FRUTIGA研究结果荣登Nature Medicine标志着呋喹替尼在晚期胃癌二线治疗的有效性和安全性得到国际学术界的认可，也彰显了国际学术界对中国原研药物的再一次肯定。相信随着对呋喹替尼临床应用和研究的不断探索，中国晚期胃癌二线治疗格局有望得到改写，为晚期胃癌患者点燃新的希望之火。

参考文献：

1.Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. Journal of the National Cancer Center. 2024;4(1):47-53. doi:10.1016/j.jncc.2024.01.006

2.Zeng H, Ran X, An L, et al. Disparities in stage at diagnosis for five common cancers in China: a multicentre, hospital-based, observational study. Lancet Public Health. 2021;6(12):e877-e887. doi:10.1016/S2468-2667(21)00157-2

3.2024 CSCO胃癌诊疗指南

4.Wang F, Shen L, Guo W, et al. Fruquintinib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel for gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized phase 3 FRUTIGA trial. Nat Med. Published online June 1, 2024. doi:10.1038/s41591-024-02989-6

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