HER2低表达且PD-L1阳性与早期TNBC患者良好预后相关，尤其获益于卡铂治疗方案

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HER2低表达且PD-L1 CPS评分>1（DP状态）的TNBC患者疾病进程显著改善，尤其在接受卡铂或蒽环类药物联合紫杉醇的治疗方案时。

既往三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏特异性靶点，治疗手段有限。免疫检查点抑制剂和ADC等新型药物的出现，为PD-L1阳性、HER2表达、TROP2表达的TNBC患者带来了新的治疗方案（TROP2 ADC在使用前无需进行TROP2检测）。然而，关于这三个靶点表达水平是否会对未接受相应靶向治疗的TNBC患者的临床进程产生影响，以及是否可以根据这些表达情况对TNBC病例进行分层，进而辅助临床决策的制定，仍需进一步的研究与探讨。一项队列研究发现，HER2低表达且PD-L1 CPS>1的TNBC患者预后较好，尤其是在接受蒽环类联合紫杉醇或含卡铂治疗方案时[1]。这一发现为TNBC的降阶梯治疗提供了重要线索，并强调了HER2和PD-L1表达作为预测患者治疗反应的生物标志物的重要性，为TNBC的精准治疗策略探索提供循证依据。“医学界”整理相关内容如下，以飨读者。

研究方法

这项队列研究连续性纳入2005年1月至2012年12月在马德里3家医院接受治疗的原发性TNBC患者，通过免疫组化方法检测HER2、TROP2和PD-L1水平。患者的辅助/新辅助治疗方案包括积极监测（未接受任何辅助/新辅助治疗）、环磷酰胺联合甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶、蒽环类、蒽环类联合紫杉醇或含卡铂的方案。

研究结果

共纳入459例早期TNBC女性患者，患者特征见表1。中位随访时间为2029天。分别有27.5%、71.6%和99.6%的患者为HER2低表达、PD-L1 CPS>1或TROP2阳性（图1）。共278例（占60.5%）患者对三个靶点都有有效评分。其中57例（占20.5%）为HER2表达低且PD-L1 CPS评分>1（称为“双阳性”，以下缩写为DP）。临床特征在各靶点水平或DP状态的患者之间无显著差异（表1），但HER2低表达、PD-L1 CPS>1和DP患者的疾病进程显著改善（图2a-c）。

表1. 患者临床特征

根据HER2表达分组，HER2低表达和HER2 0表达组的中位无复发时间均未达到，估计平均无复发时间分别为4602天和3545天（见图2a）。PD-L1阳性和阴性组的估计平均无复发时间分别为4257天和2714天（图2b，中位数未达到）。DP患者达到了最长的估计平均无复发时间4768天；非DP患者的无复发时间为3522天（图2c，中位数未达到）。

图1. 根据PD-L1或HER2低表达状态的染色示例和疾病进程

进一步分析DP状态的预后价值发现，在积极监测组、环磷酰胺联合甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶组和蒽环类治疗组，DP患者与非DP患者的PFS均无差异（图2d-f）；但患者接受蒽环类联合紫杉醇或基于卡铂的方案时，DP状态与更有利的疾病进程相关（图2g-h）；卡铂方案治疗组中100%的DP患者无复发；蒽环类联合紫杉醇方案治疗组中，DP患者的估计平均无复发时间为4726天，非DP患者为3302天，中位数均未达到。

图2. HER2低表达、PD-L1阳性、DP患者根据化疗类型（或积极监测）的疾病进程

无论是单独考虑TROP2水平，还是将TROP2与HER2或PD-L1阳性状态结合，TROP2水平均未能细化风险分层。

讨论与思考

近年来，在化疗、靶向、免疫及ADC等多种药物的持续发展下，早期和晚期TNBC的治疗均取得了显著进步，进而极大地改善患者的生存结局。然而，这些进步主要建立在不同药物联合治疗的策略之上，同时也导致了药物毒性的叠加。特别是新型ADC药物的使用与3/4级不良事件发生率的上升密切相关[2]，这在辅助治疗阶段可能被视为不可耐受的副作用。尽管明确有效的治疗靶点对于药物研发具有指导意义，但在制定治疗方案时，合理实施降阶梯治疗同样显得至关重要。

本研究结果表明，针对早期TNBC中具有DP状态的患者，单独化疗方案与其疾病进程的积极改善显著相关。特别是，接受基于卡铂的治疗方案的患者实现了100%的长期无病生存率，这一方案不仅成本效益较高，而且其毒性反应表现为可预测性。我们利用经济、简便且高效的技术手段，成功识别出这一长期预后良好的患者群体，为降阶梯治疗临床试验的推进提供了重要且宝贵的契机。此外，这一发现可能激发我们针对这一特定患者群体（占TNBC病例的26%）进行随机试验，以进一步探索降阶梯治疗方案，从而优化TNBC的治疗策略。

关键挑战在于阐明DP状态如何增强铂类化疗敏感性的内在机制，因为理解这一机制可能为治疗非DP患者开辟新的思路。一种假说认为，PD-L1阳性可能是同源重组缺陷的间接标志[3-6]。鉴于DNA修复的异常可能导致突变负担增加和新抗原负载上升，从而触发PD-L1表达作为补偿机制。此外，同源重组缺陷本身可能使肿瘤对铂类药物治疗更为敏感。对于HER2低表达的情况，尽管在HR阳性早期乳腺癌中通常与疾病进程较差相关，但在TNBC中却与较好的疾病进程相关[7]，然而，它并未直接显示出与顺铂增敏性的显著联系。因此，未来的临床前研究应深入分子层面，以探究PD-L1和HER2表达在DNA复制、STING依赖的免疫反应及其在肿瘤免疫浸润中的潜在作用。

综上所述，对于HER2低表达的早期TNBC患者，如PD-L1 CPS>1，则可能相比其他TNBC患者有着更好的预后，尤其是在接受包含卡铂或蒽环类药物联合紫杉醇的治疗方案时。此外，HER2低表达与PD-L1阳性状态可作为预测患者能否能从基于卡铂的治疗方案中获益的生物标志物。

参考文献：

[1] Bueno MJ, Mouron S, Caleiras E, et al. Distribution of PD-L1, TROP2 and HER2- "lowness" in early triple-negative breast cancer: an opportunity for treatment de-escalation. Clin Transl Oncol. 2024 May;26(5):1273-1279.

[2] Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384(16):1529-1541.

[3] Golesworthy B, Wang Y, Tanti A, et al. Intra-Tumoral CD8+ T-Cell Infiltration and PD-L1 Positivity in Homologous Recombination Deficient Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Front Oncol. 2022 Apr 25;12:860767.

[4] Cerniglia M, Xiu J, Grothey A, et al. Association of Homologous Recombination-DNA Damage Response Gene Mutations with Immune Biomarkers in Gastroesophageal Cancers. Mol Cancer Ther. 2022 Jan;21(1):227-236.

[5] Moretto R, Elliott A, Zhang J, et al. Homologous Recombination Deficiency Alterations in Colorectal Cancer: Clinical, Molecular, and Prognostic Implications. J Natl Cancer Inst. 2022 Feb 7;114(2):271-279.

[6] Heeke AL, Xiu J, Elliott A, et al. Actionable co-alterations in breast tumors with pathogenic mutations in the homologous recombination DNA damage repair pathway. Breast Cancer Res Treat. 2020 Nov;184(2):265-275.

[7] Denkert C, Seither F, Schneeweiss A, et al. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):1151-1161.

审批编号 CN-138099 过期日期 2025-6-26

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