“像没有癌症般地生活”——突破性疗法令数千万癌症患者重拾希望

▎药明康德内容团队编辑

2013年，阿比盖尔·迈尔斯（Abigail Myers）生下了儿子埃米特（Emmett），整个家庭都沉浸在了新生命到来的喜悦中。可美好的时光并未持续多久，埃米特1岁时，迈尔斯就被检查出了乳腺癌。

一开始，迈尔斯无法接受自己患上了恶性肿瘤的事实，但她不想让孩子早早就失去母亲，于是重振精神积极接受治疗。然而，在接受了一系列包括乳房切除手术、放疗、化疗和激素治疗在内的各种治疗手段后，迈尔斯的癌症还是进展了……

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绝处逢生

如果迈尔斯是在上个世纪90年代前患上的乳腺癌，她或许真的只能束手等待生命最后时刻的来临。因为她患上的是人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）乳腺癌，这种乳腺癌往往比其他类型的乳腺癌生长扩散得更快。不过，随着乳腺癌靶向治疗的兴起，乳腺癌患者，尤其是像迈尔斯这样的HER2+乳腺癌患者的治疗轨迹发生了翻天覆地的改变。自1998年首款HER2靶向疗法曲妥珠单抗获批后，科学家们又相继开发出了一系列具有不同作用机制的HER2靶向药物，大大降低了HER2+乳腺癌患者的死亡率，并延长了她们的生命。

在现有的标准治疗用尽后，迈尔斯开始在医生的指导下参加各种HER2靶向新药的临床试验，包括两种现在已获批上市的基于曲妥珠单抗的抗体偶联药物（ADC）——恩美曲妥珠单抗（Kadcyla）和德曲妥珠单抗（Enhertu）。

当迈尔斯对一种靶向疗法耐药后，她就切换到下一种。这些靶向治疗一次又一次地帮她从死神手中夺回了更多的时间，同时也给她带来了新的挑战——随着生存时间的延长，大约30%-50%的HER2+乳腺癌患者会发生脑转移，迈尔斯不幸是其中之一。尽管被批准用于治疗HER2+乳腺癌的药物已丰富了不少，但对于发生脑转移的乳腺癌患者来说，有效的药物治疗仍然较为有限。于是，医生为迈尔斯进行了脑部手术。

迈尔斯深知，总有一天她也会对德曲妥珠单抗耐药，那时她将再次面临生死考验，但她的选择似乎不多了。好在天无绝人之路，当迈尔斯再次发生耐药时，一种名为图卡替尼（tukatinib）的口服小分子HER2抑制剂进入了她的视线。

新的希望

图卡替尼是一种口服小分子选择性HER2抑制剂，最初由Array BioPharma公司开发。该疗法能与HER2受体细胞内结构域上的ATP口袋可逆地结合，从而阻止在癌细胞逃避细胞凋亡中具有重要作用的信号转导途径的激活。

由于图卡替尼与HER2蛋白结合的部位与当时已获批的其他HER2靶向疗法（如曲妥珠单抗）不同，研究人员认为把它与其它HER2靶向疗法联用或许能产生协同作用。像研究人员预测的那样，在体外和体内实验中，图卡替尼与曲妥珠单抗联用产生的抗肿瘤活性比这两种药物单独使用时都要高。

而从药物类型上来说，图卡替尼作为一种小分子疗法相比于抗体或ADC类药物可能会具有更好的脑渗透性，或许能够在治疗乳腺癌患者的脑转移上更具优势。当然，这些推测也需要临床试验来加以验证。

▲图卡替尼的化学结构（图片来源：参考资料[2]）

2013年5月底，Oncothyreon公司（后来更名为Cascadian Therapeutics）看到了这款小分子疗法的潜力，与Array BioPharma达成了协议，以共同开发和商业化图卡替尼。同年9月，两家公司启动了达成合作后的第一项1期临床试验。

2014年年底，Cascadian Therapeutics公司公布了图卡替尼在两项1b期临床试验中的积极数据。这两项临床试验中招募的患者此前都接受过大量的治疗，且许多患者都有中枢神经系统转移史或当下就携带着脑转移灶。

研究人员观察到，图卡替尼组合疗法（图卡替尼联用曲妥珠单抗、图卡替尼联用卡培他滨、图卡替尼联用曲妥珠单抗＋卡培他滨或图卡替尼联用恩美曲妥珠单抗）令此类患者获得了有意义的缓解，一些携带脑转移灶患者的靶病灶也有缩小。而那些在入组时没有脑转移的患者，在研究期间也没有出现新的在临床上明显的脑转移。不仅如此，图卡替尼在所有测试的疗法组合中都具有良好的耐受性，因不良反应而停药的情况较为少见，这一点也有助于其组合疗法的开发。

基于这些优秀数据，Cascadian Therapeutics公司于2014年底以3亿美元获得图卡替尼的开发、生产和商业化权利，并将这款疗法推入了后期临床阶段。

当得知这款候选疗法正在招募3期临床试验的患者时，迈尔斯欣喜万分，再次看到了希望。这项研究的患者招募要求仿佛就是为她量身定制的一般：HER2+转移性乳腺癌患者、此前已接受过多种含曲妥珠单抗的治疗方案并进展、有没有脑转移史均可。迈尔斯最终幸运地获得了参加临床试验的资格。

图卡替尼让患者重获新生

在这项名为HER2CLIMB的3期临床试验中，迈尔斯接受了图卡替尼联用曲妥珠单抗+卡培他滨的治疗，然后，奇迹发生了——迈尔斯获得了多年来最持久的一次缓解，并像完全健康的人一样精力充沛。

对于这来之不易的时光，迈尔斯尽情享受，她积极健身、参加癌症支持小组、陪伴孩子，并四处旅行，不想虚度一分一秒。去年，迈尔斯陪儿子过完了他的10岁生日，并大胆地畅想着她的下一个目标——亲眼看着儿子长到20岁。

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除了迈尔斯，还有许多HER2+转移性乳腺癌患者从图卡替尼的治疗中获益。玛丽亚·皮尔森（Maria Pearson）是一名赛马骑手，她的抗癌历程与迈尔斯十分相似，自2013年确诊患上乳腺癌后，她也尝试过各种治疗，包括放疗、激素治疗、曲妥珠单抗联用帕妥珠单抗等等。当这些治疗都不再奏效时，皮尔森也参加了HER2CLIMB研究，同样获得了良好的治疗效果。

对于皮尔森来说，癌症从未打消她对赛马的热情，不过图卡替尼组合疗法让她能够继续尽情驰骋在赛场上，这令她很开心。对于自己接受治疗后的状态，皮尔森表示：“我看起来完全不像得了癌症，我也不觉得自己得了癌症。”

2019年10月，已了Cascadian Therapeutics的Seattle Genetics（后来更名为Seagen）公司公布了这项为众多HER2+乳腺癌患者的生活带来极大转变的。与仅接受曲妥珠单抗+卡培他滨治疗的患者相比，在此方案的基础上增加图卡替尼治疗的患者的疾病进展或死亡风险降低46%，死亡风险降低了34%，中位无进展生存期（PFS）延长了2.2个月（7.8个月对比5.6个月），中位总生存期（OS）延长了4.5个月（21.9个月对比17.4个月）。

▲图卡替尼三联疗法的PFS（上图）和OS数据（下图）（图片来源：参考资料[12]）

在携带脑转移瘤的患者中，该三联疗法也表现优秀，将这类患者的疾病进展或死亡风险降低了52%。基于这项研究中图卡替尼组合疗法的亮眼表现，Seattle Genetics公司于2019年12月递交了图卡替尼的。

提前四个月获批上市，造福万千患者

图卡替尼的上市过程可谓顺风顺水。自研发机构公布了图卡替尼的1期临床试验的积极结果后，该疗法先后获得了FDA授予的快速通道资格、孤儿药资格和突破性疗法认定，表明其这款疗法有望满足HER2+乳腺癌患者存在的巨大未竟需求，值得监管机构为其提供更快速的审批路径。

2020年2月，图卡替尼获得了美国FDA授予的。随后仅两个月后，图卡替尼比预定的时间提前4个月顺利，可与曲妥珠单抗和卡培他滨联用，治疗晚期HER2+乳腺癌的成年患者，这些患者无法通过手术切除，或已经扩散到身体的其他部位（包括大脑），并且此前已经接受过一种或多种治疗。

对于HER2+乳腺癌患者来说，图卡替尼的获批有着重要的意义。根据美国癌症协会发布的，乳腺癌已成为女性中最常见的癌症类型。2024年，美国估计将有超过31万的乳腺癌新发病例，占所有女性新发癌症病例的32%。而在所有乳腺癌患者中，大约有15％至20％的乳腺癌是HER2+。与HER2-癌症相比，HER2+乳腺癌患者的复发风险更高、生存时间更短，且发生脑转移的患者比例更高。

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此前已获批的HER2靶向治疗药物能够一定程度上改善HER2+乳腺癌患者的疾病进展和生存率，但患者终将耐药，并有很大一部分患者会出现脑转移。因此，HER2+乳腺癌患者仍然需要能够针对转移性疾病（包括脑转移），并且可以长期耐受的新疗法。图卡替尼的获批为这类患者提供了一条新的出路。目前，对于同时出现全身和中枢神经系统进展的乳腺癌患者，图卡替尼三联疗法已成为《NCCN临床实践指南》推荐的此类患者接受≥3线治疗时的首选疗法。

除了获批速度快得惊人，图卡替尼还是FDA推出的Orbis项目下批准的首个新分子实体。该项目旨在通过同步提交和审评肿瘤药物的框架，使不同国家有望同步批准癌症新药，从而让癌症患者能够尽早受益于其他国家的新疗法。基于该项目，图卡替尼在美国获批后，于同年迅速在新加坡（5月）、瑞典（5月）、加拿大（7月）和澳大利亚（8月）获得了批准。

拓展治疗边界，再下一城

而除了HER2+乳腺癌，研究人员还发现了图卡替尼在治疗HER2+胃肠道癌症方面的潜力。2017年9月，Cascadian Therapeutics公司宣布图卡替尼在HER2+胃肠道癌症模型中也具有抗癌活性，并且与曲妥珠单抗联用后，抗癌活性更强。基于这些临床前数据，研究人员启动了一项2期临床试验，以评估图卡替尼联用曲妥珠单抗治疗HER2+/RAS野生型转移性结直肠癌的疗效和安全性。同月，图卡替尼就获得了FDA授予的孤儿药资格，用于治疗HER2+转移性结直肠癌。

根据《2024年癌症统计报告》，结直肠癌的新发病例数量在男性和女性中的排名均为第三，也是极为常见的癌症类型。2024年，美国估计将有超过15万的结直肠癌新发病例。在转移性的结直肠癌病患中，约有3-5%的患者的肿瘤过量表达HER2，但这些患者没有针对性的靶向治疗可用。

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2022年7月，图卡替尼联用曲妥珠单抗的出炉，该组合疗法为转移性结直肠癌患者带来了临床上有意义的持久缓解。尽管加入这一研究的患者中分别有64%和70%的患者携带肝或肺转移瘤，但接受组合疗法治疗的患者依然达到了38%的总缓解率，完全缓解率为3.6%。中位缓解持续时间为12.4个月。基于图卡替尼联合治疗在这项临床试验中的积极数据，2个月后，该组合疗法又一次获得了FDA授予的。

2023年1月19日，图卡替尼获FDA，可与曲妥珠单抗联用治疗接受化疗后疾病出现进展的、RAS野生型、HER2+无法切除或转移性结直肠癌患者。新闻稿指出，这是FDA批准的首款针对HER2阳性转移性结直肠癌的疗法。

历史上，HER2阳性转移性结直肠癌患者在接受一线治疗后如果疾病进展，预后尤为不良。FDA批准该靶向HER2的无化疗组合治疗方案对于这些患者来说是一个非常好的消息。

尾声

在获批两项适应症后，图卡替尼的故事还在继续。2023年3月，辉瑞（Pfizer）宣布斥资约430亿美元Seagen公司，以扩展其肿瘤学管线，图卡替尼也被其一并收入囊中。

根据ClinicalTrials.gov网站查询到的信息，目前与图卡替尼相关的正处于活跃状态的临床试验有近40项，针对的适应症包括但不限于乳腺癌、结直肠癌、胃或胃食管交界处腺癌、HER2+或突变实体瘤、软脑膜疾病等等。期待图卡替尼在这些临床试验中能够继续绽放光彩，让更多癌症患者能够像文章开头的迈尔斯那样，有机会再书写人生的下一个十年！

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参考资料（可上下滑动查看）

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