王峰教授：解析2024ASCO结直肠癌新进展，畅谈精准诊疗新思路 |CSCO BOC/BOA

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撰文丨Key

结直肠癌（CRC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，呈现发病率和死亡率“双高”的特征，严重威胁国民健康。近期，中国临床肿瘤学会（CSCO）联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的“2024年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO 2024 China”在广州举办。

在会议“Current Standard Practice after ASCO 2024”专场，中山大学肿瘤防治中心王峰教授对CRC领域重要研究进行了解读，并对精准治疗在CRC中的临床应用价值进行了论证，为CRC的诊疗提供更多指导。本文特整理精粹，与读者共享。

“ctDNA检测结果阴性”，就万事大吉？

首先，王峰教授讲到，循环肿瘤DNA（ctDNA）是从肿瘤细胞中提取的细胞外DNA，是肿瘤细胞通过细胞凋亡、坏死或分泌的肿瘤DNA，可以在血液以及其他体液中检测到。手术后存在微小残留病灶（MRD）与较高的复发风险相关。事实上，几乎所有在术后检测到ctDNA的患者在两年内没有接受任何其他全身治疗的情况下通常会面临疾病复发。在局限性结肠癌中，目前的标准治疗是在某些情况下进行手术切除和辅助化疗。对于Ⅰ期和低风险Ⅱ期结肠癌不采用辅助化疗，但有5%-10%的患者复发。而对于高危Ⅱ期结肠癌患者，尽管使用了辅助化疗，但无病生存改善甚微，总生存期（OS）无改善，复发风险为30% 。因此，“结肠癌的辅助化疗该怎么用？哪些患者需要进行辅助化疗？”是备受关注的话题。

DYNAMIC研究[1]是一项专门针对Ⅱ期结肠癌患者的前瞻性研究，入组患者按2:1的比例随机化分组，分别分配到“ctDNA指导管理组”和标准管理组，ctDNA阳性患者进行奥沙利铂或氟尿嘧啶类术后化疗，而ctDNA阴性的人不进行化疗。主要疗效终点为2年无复发生存（RFS）率。

图1 DYNAMIC研究整体设计[1]

结果提示，与标准管理组相比，ctDNA组接受化疗的比率更低，但ctDNA组的2年RFS率不低于标准评估组（93.5% vs 92.4%）。在ctDNA阳性且接受化疗的患者中，3年RFS率为86.4%；而ctDNA阴性且未接受化疗的患者中，3年RFS率为92.5%。

图2 两组患者的RFS情况[1]

图3 ctDNA检测阳性的患者预后明显较差[1]

因此，本研究结果表明ctDNA阳性的Ⅱ期结肠癌患者接受化疗可获益，而不化疗则复发风险超过80%。另一方面，研究筛选了复发风险较低的Ⅱ期CRC患者（ctDNA阴性的患者），不接受化疗的复发风险也较低。以ctDNA为指导治疗Ⅱ期结肠癌的方法减少了辅助化疗的使用，并不影响总体人群生存获益。

王峰教授强调到，对于ctDNA检测阴性的患者，不建议常规降级治疗。如果Ⅱ期结肠癌患者的ctDNA检测呈阳性，可以考虑给予升级治疗。此外，ctDNA检测准确性仍有提升空间，任何一个检测技术及相应算法均需经过随机对照研究验证，同时需要知道ctDNA引导的治疗干预如何影响患者的长期生存或治愈率。

新辅助双免治疗，展现卓越疗效

王峰教授在分享中提到，微卫星高度不稳定性（MSI-H）是一种因错配修复基因缺陷（dMMR）导致基因组不稳定性的形式，与肿瘤发生密切相关。MSI-H/dMMR在不同瘤种的发生率不同，其中CRC中MSI-H/dMMR的发生率约为10%。

在2024ASCO大会上，一项随机、开放标签的Ⅰb期研究[2]，评估了IBI310联合信迪利单抗新辅助治疗MSI-H/dMMR CRC患者的疗效。研究纳入既往未经治疗的局部晚期（ⅡB-Ⅲ期）、可切除的MSI-H/dMMR CRC患者，并将其随机分配至两个治疗组以接受新辅助治疗：1个周期IBI310（1 mg/kg）+2个周期信迪利单抗（200 mg Q3W）（A组）或2个周期信迪利单抗（200 mg Q3W）（B组）。主要终点为病理学完全缓解（pCR）率。

图4 研究流程[2]

结果显示，A组pCR率为80.0%（40/50，95%CI：66.3-90.0），B组为47.7%（21/44，95%CI：32.5-63.3）（p=0.0007）。所有接受手术的患者均实现了R0切除。因此，在针对MSI-H/dMMR CRC患者的新辅助治疗中，IBI310联合信迪利单抗相较于单独使用信迪利单抗，显著提高了pCR率。两种治疗方案的安全性相当且可控。

同时在2024 ASCO大会中还公布了纳武利尤单抗（NIVO）联合伊匹木单抗（IPI）对比化疗一线治疗MSI-H/dMMR转移性CRC（mCRC）的CheckMate 8HW扩展分析结果[3]， mCRC患者以2：2：1随机分配至NIVO（240 mg）+IPI组（1mg/kg）Q3W、NIVO组Q2W或化疗±靶向治疗组。治疗持续至疾病进展或不可耐受的毒性或治疗时长达2年。中位随访31.5个月，NIVO+IPI组的PFS优于化疗组（P<0.0001）。治疗相关不良事件见表1，NIVO+IPI组报告了2例治疗相关死亡事件。本研究进一步支持将NIVO+IPI作为MSI-H/dMMR mCRC患者的标准一线治疗方案。

表1 疗效及安全性汇总[3]

微卫星稳定（MSS）型晚期CRC，

治疗如何破局？

虽然免疫治疗的出现为MSI-H/dMMR患者带来生存改善，但对于占比更高（95%）的微卫星稳定/错配修复功能完整（MSS/pMMR）患者，则无法从免疫单药治疗中获益。CAPability-01 II期研究[4]以西达本胺+信迪利单抗±贝伐珠单抗的模式探索在mCRC患者三线及以上治疗中的疗效和安全性，探索联合模式是否可带来进一步的表观免疫靶向协同增效作用。该研究证明，对于MSS/pMMR型mCRC患者，三药方案西达本胺+信迪利单抗+贝伐珠单抗进行三线及以上治疗，18周PFS率达64.0%，ORR达44.0%，中位PFS达7.3个月，被认为是MSS/pMMR晚期CRC患者极具前景的治疗选择。

图5 两药组和三药组的肿瘤缓解表现[4]

基于此，《2024CSCO CRC指南》鼓励MSS/pMMR 晚期CRC患者参加涉及“组蛋白去乙化酶抑制剂+抗 VEGF+PD-1抗体”联合方案的临床研究。

KRAS突变的晚期CRC，是单药还是联合？

RAS家族中的NRAS、HRAS 和 KRAS突变是与癌症相关的常见基因突变。其中，KRAS 是最常见的致癌基因，约40%的CRC患者存在KRAS基因突变。CodeBreaK300是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床研究[5]。纳入既往未接受过KRAS抑制剂治疗的KRAS突变型化疗难治性mCRC患者，以1:1:1的比例随机分配接受Sotorasib 960mg每日一次+帕尼单抗、Sotorasib 240mg每日一次+帕尼单抗，或研究者选择的曲氟尿苷-替匹嘧啶或瑞戈非尼（图6）。主要终点是由盲态独立中心审查（BICR）根据RECIST v1.1评估的无进展生存期（PFS）。

图6 Codebreak300研究流程图[5]

结果显示，中位随访时间为7.8个月，与研究者选择的治疗相比，Sotorasib联合帕尼单抗均显著延长了经BICR评估的PFS。960mg Sotorasib–帕尼单抗组和240mg Sotorasib–帕尼单抗组的中位PFS分别为5.6个月和3.9个月，相比之下，研究者选择组为2.2个月（图7）。因此，本研究结果提示Sotorasib联合帕尼单抗显示出有统计学显著差异的PFS提升，其中960mg剂量组在未显著增加额外毒性作用的情况下，临床获益更加显著。Sotorasib联合帕尼单抗有望成为KRAS突变的晚期CRC新的标准治疗方案。

图7 Codebreak300研究PFS结果[5]

HER2阳性mCRC，聚焦精准治疗

对于人表皮生长因子阳性（HER2）的mCRC患者，手术切除肿瘤、化疗和放疗等治疗手段效果均不理想，仍然存在很大的临床需求未被满足。MOUNTAINEER研究[6]是一项全球多中心Ⅱ期研究，探索了图卡替尼联合曲妥珠单抗用于标准化疗难治的HER2阳性RAS野生型mCRC患者的疗效和安全性。研究初期被设计为单队列研究，后经扩展形成三个队列，其中队列A和队列B接受图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗，队列C接受图卡替尼单药治疗。研究的主要终点为队列A+B的确认ORR。

图8 MOUNTAINEER研究流程[6]

研究结果显示队列A+B中患者mPFS为8.2个月，mOS为24.1个月。研究证明对于化疗难治性HER2扩增、RAS野生型mCRC患者，曲妥珠单抗联合图卡替尼的疗效显著且安全性可控，可显著改善此类患者的生存获益，扩展了临床中的标准治疗选择，有望开创HER2阳性mCRC的治疗新格局。

化疗联合肝移植，

提高不可切除CRC肝转移患者生存率

对于转移性CRC患者来说，尽管化疗的有效率不断提升，手术技术也取得了长足的进步，但对于初始不可切除的CRC肝转移（uCLM）来说，手术切除比例仍然很低。对于经过转化治疗失败、明确判定为的不可切除的CRC肝转移，化疗仍然是标准治疗。但是，肝移植已经显现出一定的治疗前景。TRANSMET研究[7]评估了化疗联合肝移植治疗不可切除的CRC肝转移的疗效。研究结果显示，在不可切除CRC肝转移患者中，相比于单独化疗，肝移植联合化疗明显改善了OS（57% vs 13%）和PFS（33% vs 4%）。肝移植联合化疗为那些长期预后不佳的癌症患者提供了潜在的治愈机会。

图9 TRANSMET研究结果[7]

而对于可切除的CRC肝转移瘤患者，COLLISION研究[8]纳入295例患者，147例接受热消融治疗，148例接受手术切除。中位随访期28.8个月后，结果显示两种方法在总体生存率上无显著差异，且热消融的住院时间显著短于手术。这些结果表明，热消融疗法作为标准治疗方法具有巨大潜力，既能提供高效的癌症控制，又能显著改善患者的生活质量。

最后王峰教授总结到：“CRC是我国最常见的恶性肿瘤之一，发病率逐年增高。随着CRC治疗手段的不断发展、创新与丰富，以精准原则推动CRC诊疗水平已成为大势所趋。精准诊断作为精准治疗的风向标，对治疗方案的制定有着重要指导作用，同时CRC治疗方案需结合基因突变情况及肿瘤解剖位置做个体化制定。”

专家简介

王峰教授

• 教授、主任医师、研究员

• 中山大学肿瘤防治中心院长助理/内科主任

• UT MD Anderson 肿瘤中心博士

• 教育部青年长江学者

• 中国抗癌协会青年理事会副理事长

• 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委副主任委员

• 广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委主任委员

• 广东省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会副主任委员

• 中国临床肿瘤学会理事

• 中国临床肿瘤学会青委会常委

参考文献：

[1]Tie J, Cohen JD, Lahouel K, et al. Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer. N Engl J Med. 2022 Jun 16;386(24):2261-2272.

[2]Rui-Hua Xu, Feng Wang, et al. Neoadjuvant treatment of IBI310 (anti-CTLA-4 antibody) plus sintilimab (anti-PD-1 antibody) in patients with microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient colorectal cancer: Results from a randomized, open-labeled, phase Ib study. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 3505)

[3]Heinz-Josef Lenz,et al.Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): Expanded efficacy analysis from CheckMate 8HW.2024 ASCO, Abstract 3503.

[4]Wang, F., Jin, Y., Wang, M. et al. Combined anti-PD-1, HDAC inhibitor and anti-VEGF for MSS/pMMR colorectal cancer: a randomized phase 2 trial. Nat Med (2024).

[5]F. Pietrantonio, et al. Sotorasib plus panitumumab versus standard-of-care for chemorefractory KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC): CodeBreak 300 phase III study. 2023 ESMO , Abs LBA10.

[6]Strickler JH, Cercek A, Siena S, et al. Tucatinib plus trastuzumab for chemotherapy-refractory, HER2-positive, RAS wild-type unresectable or metastatic colorectal cancer (MOUNTAINEER): a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023;24(5):496-508.

[7]René Adam, et al. Chemotherapy and liver transplantation versus chemotherapy alone in patients with definitively unresectable colorectal liver metastases: Updated results from the randomized TRANSMET trial. 2024 ESMO GI. 1O.

[8]Nieuwenhuizen S, Puijk RS, van den Bemd B, et al. Resectability and Ablatability Criteria for the Treatment of Liver Only Colorectal Metastases: Multidisciplinary Consensus Document from the COLLISION Trial Group. Cancers (Basel). 2020 Jul 3;12(7):1779.

责任编辑：Sheep

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