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科普视频 | PROTAC作用机制

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▉PROTAC

PROTAC(Proteolysis Targeting Chimeras, 蛋白降解靶向嵌合体)是利用细胞内天然的蛋白降解体系——泛素蛋白酶系统(UPS)实现目标蛋白(POI,protein of insterest)的靶向降解。传统小分子抑制剂是与POI结合以阻断受体激动剂介导的作用。然而,80%的疾病相关蛋白是不能被小分子靶向结合的,这类蛋白称之为“不可成药靶点”(undruggable)因此需要换种方式阻止疾病相关蛋白发挥作用。PROTAC是异双功能的小分子(blue bar),其一端靶向POI(purple),一端招募E3(泛素蛋白连接酶,yellow)形成哑铃型结构的三元复合物,POI被打上泛素标签,进而被蛋白酶体识别降解。


细胞内蛋白质降解过程

这里有必要再介绍一下体内存在的两种细胞内蛋白质降解过程,其一是不需要能量的蛋白质降解,比如蛋白质进肚在消化道中被蛋白酶降解为氨基酸,该过程在细胞的溶酶体中进行;其二是高效、选择性强、耗能的降解过程,即蛋白质先被 泛素 (ubiquitin, 一种多肽, red) 标记,之后被 蛋白酶体 (proteasome, 筒状结构26s复合物,dark blue) 降解。


《The Proteasome and Myeloma-Associated Bone Disease》

泛素-蛋白酶体降解过程可以形象化地理解为“垃圾处理”的过程,首先介绍故事人物: POI 是垃圾, E3 是垃圾处理厂的老板,其职责是找合适的垃圾,当然老板只会指定特定的垃圾 POI(E3具有辨认被降解蛋白质的功能),而不会亲自动手。手下的环卫工人 E2 (泛素缀合酶,orange in video) 会把老板指定的垃圾 POI 插上 泛素 小红旗。那环卫工人的小旗是哪来的呢?是在小商贩 E1 (泛素活化酶,gray in video) 那里买来的。

▉泛素-蛋白酶体系统靶向降解POI

http://crewslab.yale.edu

Video by Corentine (Coco) Laurin, twitter @corentinelaurin

整个过程顺下来就是如视频所示,小商贩 E1 把 泛素 小红旗交给环卫工人 E2 ,环卫工人在老板 E3 的指向下把小红旗一个个插在合适的垃圾 POI 上,小红旗积攒到一定数量后,会被智能垃圾筒 蛋白酶体 识别并降解。以上是天然的泛素化-蛋白酶体蛋白降解系统,而PORTAC做的是把POI垃圾和垃圾处理厂的E3老板拉进,实现更高选择性的靶向降解

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