国自然热点：线粒体的 10 种研究思路（上篇）

来源：青椒医学

线粒体，一种双层膜细胞器，直径约 0.5～1.0 微米，细胞中制造能量的结构，细胞有氧呼吸的主要场所。而且，线粒体拥有自身的遗传物质和遗传体系，但其基因组大小有限，是一种半自主细胞器。除了为细胞供能外，线粒体还参与诸如细胞分化、细胞信息传递和细胞凋亡等过程，并拥有调控细胞生长和细胞周期的能力。

线粒体的功能状态与线粒体膜电位、线粒体膜通道、线粒体 Ca2+ 浓度、ATP 生成、呼吸链复合体活性、活性氧生成以及 DNA 突变密切相关。线粒体功能失调对人类的健康影响大且广，线粒体功能障碍主要表现在线粒体形态结构的改变、ATP 合成减少、活性氧物种的过度产生、动力学失衡和 mtDNA 损伤。其功能失调与人体各个系统的疾病如神经系统疾病、心血管系统疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、糖尿病以及 DNA 损伤反应相关癌症的发生与发展联系紧密。

关于线粒体的研究历史虽然比较长，但其相关研究在近十年来仍呈爆发式增长。线粒体是 2024 年国自然医学部中标项目中最热的关键词之一，也是近年来高分文章的焦点之一。 今天，小编为大家整理了 10 篇线粒体相关高分文章 （因篇幅限制本期分享 5 篇）， 有助于了解最新的线粒体研究思路。

1. Endoplasmic reticulum-mitochondria miscommunication is an early and causal trigger of hepatic insulin resistance and steatosis

J Hepatol

分子机制：内质网 (ER)-线粒体相互作用和钙交换的破坏是饮食诱导的肥胖小鼠肝脏胰岛素抵抗和脂肪变性之前的早期事件，而 8 周的逆转饮食同时逆转了肥胖小鼠的肝细胞器误传和胰岛素抵抗。从机制上讲，通过过表达肝脏细胞器间隔区的 FATE1 来破坏结构和功能性 ER-线粒体相互作用足以损害肝脏胰岛素作用和葡萄糖稳态。

此外，FATE1 介导的内质网 — 线粒体交流障碍破坏了与脂质相关的线粒体氧化代谢并诱导肝脂肪变性。相反，通过过表达 linker（具有连接 ER 与线粒体的作用）可防止 4 周营养过剩后饮食诱导的葡萄糖不耐受。与正常人相比，糖尿病病人的肝脏 ER 和线粒体的相互作用减少，并且 ER 和线粒体的接触面积与糖尿病病人的空腹血糖和胰岛素抵抗指数等成反比。这些研究揭过表明 ER-线粒体交流障碍是肝脏胰岛素抵抗和脂肪变性的早期诱因，可以通过改用健康饮食来逆转，靶向 MAM（线粒体相关内质网膜）可能有助于恢复代谢稳态。

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(22)00185-4/fulltext

2. A feedback loop engaging propionate catabolism intermediates controls mitochondrial morphology

Nat Cell Biol

分子机制：在饲喂缺乏维生素 B12 的大肠杆菌 OP50(B-type) 的线虫中，丙酸分解代谢主要经不依赖于 VB12 的通路进行。其中，HPHD-1 蛋白以 3-HP 和 α-KG 作为共同底物，生成丙二酸半醛 (MSA) 和 D-2 HG，后者随即通过 DHGD-1 蛋白催化生成 α-KG，避免 D-2 HG 在体内过度累积。在 dhgd-1 突变体中，过量累积的 D-2 HG 对 HPHD-1 产生反馈抑制，导致 3-HP 的累积。过多的 3-HP 结合 Mic60/IMMT-1 蛋白，抑制其与线粒体内膜结合和内嵴形成，导致线粒体的损伤。

HT115 大肠杆菌 (K12-type) 通过激活依赖于 VB12 的丙酸代谢通路，以及减少宿主的丙酸 (支链氨基酸) 等方式，抑制宿主 3-HP 的产生，从而改善线粒体的结构与功能。这些研究结果揭示了饮食和肠道细菌通过调节宿主产生的 3-HP 来影响线粒体健康，确定了一个反馈回路，将 D-2 HG 和 3-HP 对线粒体的毒性作用联系起来，从而为与 D-2 HG 和 3-HP 相关的人类疾病提供了重要的机制见解。

https://www.nature.com/articles/s41556-022-00883-2

3. Ejection of damaged mitochondria and their removal by macrophages ensure efficient thermogenesis in brown adipose tissue

Cell Metab

分子机制：产热应激的棕色脂肪细胞会释放含有氧化损伤线粒体部分的细胞外囊泡 (EV)，以控制线粒体完整性并保持产热潜力。当被父母的棕色脂肪细胞重新摄取时，线粒体衍生的 EV 会降低由过氧化物酶体增殖物激活的受体-γ 信号传导和线粒体蛋白（包括 UCP1）的水平。棕色脂肪细胞衍生的 EV 在体内被 BAT 驻留的巨噬细胞吸收。

巨噬细胞耗竭诱导线粒体 EV 的积累，降低线粒体蛋白的表达，并抑制 BAT 对冷暴露的产热反应。这些研究结果证明了一种从棕色脂肪细胞中去除受损线粒体的替代机制，其特征在于氧化线粒体片段的细胞外消除，揭示了组织驻留巨噬细胞在 BAT 线粒体质量控制中的稳态作用。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00088-2?_returnURL = https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1550413122000882%3Fshowall%3Dtrue

4. SERAC1 is a component of the mitochondrial serine transporter complex required for the maintenance of mitochondrial DNA

Sci Transl Med

分子机制：Serac1-/-小鼠（MEGD(H)EL 综合征伴随 3-甲基戊烯二酸尿、肌张力障碍、耳聋、肝损伤、脑病）的肝组织出现细胞水肿、糖原堆积和胆固醇累积且肝脏组织线粒体基因（mtDNA）拷贝数下降、线粒体呼吸链复合体组装缺陷以及细胞呼吸能力受损。

机制上，SERAC1 协同 SFXN1 蛋白共同介导了丝氨酸从细胞质基到线粒体的转运过程，SERAC1 缺陷会引发丝氨酸代谢异常、细胞一炭单位循环障碍以及由此所致的细胞质核苷酸合成障碍，并最终导致线粒体内 mtDNA 因为缺少 DNA 合成底物而无法完成复制。

核苷酸和甲酸能够恢复细胞内 mtDNA 的含量、改善线粒体功能、减轻 MEGD(H)EL 综合征相关疾病症状。这些研究结果表明 MEGD(H)EL 综合征与 mtDNA 耗竭综合征具有共同的临床和分子特征，并且核苷酸补充可能是 MEGD(H)EL 综合征的有效治疗策略。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abl6992

5. Mitolysosome exocytosis, a mitophagy-independent mitochondrial quality control in flunarizine-induced parkinsonism-like symptoms

Sci Adv‍

分子机制：线粒体质量控制在维持线粒体稳态和功能方面发挥着重要作用。线粒体质量控制的中断会降低大脑功能。该研究发现氟桂利嗪 (FNZ) 是一种长期使用会导致帕金森症的药物，它会导致小鼠出现类似帕金森症的运动功能障碍。FNZ 诱导线粒体功能障碍并减少大脑中的线粒体质量。

FNZ 降低了神经元和星形胶质细胞中的线粒体含量，而不影响黑质多巴胺能神经元的数量。在人类神经祖细胞中，FNZ 还诱导线粒体耗竭。机制上，独立于 ATG5 或 RAB9 介导的线粒体自噬，线粒体被溶酶体吞噬，随后是 WMAP2 和 STX4 依赖性细胞外分泌。全基因组 CRISPR 敲除筛选确定了 14 个 FNZ 诱导的线粒体消除所需的基因。

这些结果不仅揭示了可能参与 FNZ 诱导的帕金森症的线粒体质量控制中的溶酶体相关胞吐作用过程，而且揭示了一种基于药物的哺乳动物细胞线粒体的清除现象。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abk2376?url_ver = Z39.88-2003&rfr_id = ori:rid:crossref.org&rfr_dat = cr_pub%3dpubmed

如果大家想进一步与同行、国自然资深讲师交流，并获取一手动态和热点方向，可以加入「国自然基金撰写交流社群」哦。群内也会定期为大家分享优质课程、撰写经验、模板资料等。

因加群火爆，达到 200 上限后无法直接进群，

麻烦先加小助手企微再拉你～

本文及图片来源于青椒医学，作者转载