中流砥柱，破局纾难——预防后突破性真菌感染的诊疗策略

*仅供医学专业人士阅读参考

领域：抗真菌

摘要：突破性侵袭性真菌病（IFD）给高危患者构成严重的生命威胁，且伴随着抗真菌药物临床应用的增多，其流行病学不断发生变化。优化突破性IFD患者的管理策略至关重要，两性霉素B脂质体被认可为突破性IFD患者的一线用药。

关键词：突破性IFD 两性霉素B脂质体

2020年真菌病研究组教育研究协会（MSG-ERC）和欧洲医学真菌学联盟（ECMM）将突破性侵袭性真菌感染（IFI）定义为暴露于抗真菌药物期间发生的任何IFD[1]。突破性IFI的发生显著延长患者住院时间，加重患者病情发展[2]，严重威胁患者的生命，给临床造成了极大的负担。

一、 背景

侵袭性真菌病（IFD）是血液系统恶性肿瘤患者等免疫功能低下患者发病和死亡的常见原因[3]。为了更好地预防高危患者并发IFD，临床上越来越多地引入具有抗丝状真菌活性的抗真菌药物如三唑类和棘白菌素类药物，作为重要的预防措施[3, 4]。该策略显著降低IFD（尤其是侵袭性曲霉病）的发病率[5]，但仍有一部分高危患者出现了突破性侵袭性丝状真菌感染（IMIs）[4]。

2019意大利《急性髓系白血病（AML）患者化疗后接受抗霉菌活性唑类预防突破性侵袭性真菌病的定义与管理》专家共识（以下简称“共识”）将突破性IFD定义为在抗真菌预防开始7天后以及抗真菌预防结束后7天内，包括所有确诊、临床诊断和拟诊的IFD[5]。

突破性IMI的粗死亡率和归因死亡率极高[4]。为了优化突破性IFD患者的管理策略，2019意大利共识提出了“三步法”，即首先对患者进行病因的评估，其次进行诊断，最后实施治疗。

二、突破性IFD的病因评估

2019意大利共识指出，突破性IFD的发生涉及多种潜在原因，具体如下：

①患者对口服抗真菌药物的依从性较差；

②患者对抗真菌药物的肠道吸收不足和/或抗真菌药物在使用过程中未达到有效血药浓度；

③药物间相互作用导致抗真菌药物治疗浓度不足；

④诱发突破性IFD的病原体对预防时应用的抗真菌药物具有耐药性；

⑤突破性IFI出现在抗真菌药物浓度不足的隔室（脑实质，脑脊液，玻璃体，鼻旁窦，缺血和/或坏死组织）中；

⑥中心静脉导管或其他装置出现了侵袭性真菌病原体定植[5]，其中侵袭性真菌耐药性的增加构成了主要威胁[3]。

真菌对抗真菌药物的敏感性降低会导致药物的最低抑菌浓度（MIC）值升高，从而加大了临床预防失败的可能性[6]。一项体外试验发现，棘白菌素暴露可诱导念珠菌表面几丁质和耐药基因的表达，从而导致棘白菌素耐药菌的突破性感染[6]。此外，对于接受唑类药物预防的患者，其突破性IFD的发生率同样令人担忧。根据2011年意大利的一项涉及515名AML接受伊曲康唑和泊沙康唑预防的AML患者的前瞻性研究显示，受试者发生突破性IFD的比例分别为38.7%和18.9%[7]。另一项2010年的多中心试验中包含了600名异基因造血干细胞移植（HSCT）患者，分别被给予氟康唑及伏立康唑进行预防，研究结果显示伏立康唑组及氟康唑组受试者1年内IFD累计发生率分别为12.7%与13.7%[8]。

目前，侵袭性曲霉病（IA）是最常见的突破性感染，占所有已证实突破性IFD的 69.2%（其中在伊曲康唑、泊沙康唑和伏立康唑预防期间分别占突破性IFD的 70.4%、69.2% 和 64.3%）[5]。在未来几年中，随着抗真菌药物的应用增加，IFD流行病学可能会不断变化[3]，在这种情况下，建立正确的早期诊疗策略至关重要。

三、突破性IFD的诊疗策略

首先，对于抗真菌药物预防后发生突破性IFD的患者，需要广泛的诊断检查以建立正确的抗真菌治疗[5]。2019意大利共识推荐，对于接受 抗真菌药物预防的AML患者，应进行肺部 CT扫描、真菌培养、曲霉半乳甘露聚糖检测（GM试验）（来自血清和呼吸道标本）以及指征的其他检查，与未接受抗真菌药物预防而发生IFD的患者拥有一致的微生物学和放射学检查。其中对于疑似发生突破性IFD 的患者，建议采用连续3天的GM血清检测试验、肺部CT扫描和其他检查的强化诊断方法 [5]。此外，当获得分离的真菌时，强烈建议鉴定物种水平并评估抗真菌药敏性[3]。

而当患者预防后发生IFD或高度可疑真菌感染时，需尽早进行抗真菌治疗。在初始治疗阶段，应依据患者预防用药种类、突破性IFD的可能致病菌选择广谱、强效的抗真菌治疗方案，且尽可能选择与预防药物不同类别的抗真菌药物[9]。通常以AMB脂质体（L-AmB）作为初始治疗，同时还可与具有抗霉菌活性的唑类药物联合应用，以确保尽早覆盖罕见菌、唑类耐药菌、非典型感染部位等[4]。

AMB具有广泛的抗菌谱[10]，且临床常见真菌对AMB高度敏感。一项评估四种唑类药物及AMB对唑类敏感或耐药曲霉菌MIC值分布的研究结果显示，AMB MIC值均低于耐药折点[11]。同时，克罗地亚的一项针对160例念珠菌血症患者的回顾性观察研究中，敏感性检测结果显示AMB对常见念珠菌均保持100%敏感且未检测到耐药菌[12]。与传统AMB相比，L-AmB不仅具有类似的药效学特性，其体外抗真菌活性同样更高。在体外试验中，对于形成生物膜的念珠菌或曲霉，AMB的MIC值增长4-8倍，而浓度仅为0.2 mg/mL的L-AmB暴露4小时后，形成12小时生物膜的白念珠菌、光滑念珠菌和近平滑念珠菌的代谢活性至少降低了75%；对于形成5日生物膜的念珠菌菌株，L-AMB亦表现出较高的抑制率，且其暴露浓度仅为1.0 mg/mL，这表明脂质可以保护AMB免受生物膜基质的隔离，因此对形成生物膜的真菌，L-AmB具有比 AmB 更好的体外活性[13]。

另一项针对182例接受两性霉素B脂质体治疗患者的回顾性研究结果显示，L-AmB治疗突破性IFI有效率和患者生存率均较高，分别为75%和83%[14]。同时，相较于传统AMB，L-AmB安全性也得到显著提升[15]，因此L-AmB被各共识推荐为突破性IFD的治疗药物[5]。此外值得注意的是，2019意大利共识中指出，对于发生念珠菌血症的患者，应及时拔除中心静脉置管[5]。最后 ，对于疑似发生突破性IFD患者的经验性治疗总结， 请参考图1 [3]。

图1 对疑似发生突破性IFD患者的经验性治疗总结

四、小结

突破性IFD的发生严重影响着高危患者的生存质量，且伴随着抗真菌药物使用的增多，其流行病学不断变化。为了更好地应对突破性IFD带来的公共卫生威胁，不断优化IFD的预防与诊疗策略至关重要，其中L-AmB以其优异且不受耐药机制影响的抗菌活性被多项共识推荐为治疗确诊或疑似突破性IFD患者的一线用药，其良好的安全性也为临床医生提供了可靠选择。同时，在临床实践中，临床医生仍需根据患者情况和治疗指南制定个体化治疗策略。

1.

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4.和而不同，各司其职：IFD抗真菌药物与临床药物间的相互作用管理

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