脑声问答（66）期丨自闭症谱系障碍相关行为学研究

婴儿大脑的可塑性是指大脑结构和功能随经验变化的能力，这对于早期发育至关重要。自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）是一种神经发育障碍，其特征包括社交沟通障碍、重复行为和兴趣受限。了解婴儿大脑的可塑性可以帮助研究人员更好地理解ASD的神经心理发病机制，并为早期干预提供依据。

自闭症谱系障碍儿童的大脑可塑性：

1. 关键期与可塑性：

大脑发育的关键期是大脑特别敏感于环境刺激的时期，这些时期对于建立神经网络至关重要。在婴儿期和幼儿期，大脑经历快速的结构和功能变化，这是干预ASD的最佳时期之一。

2. 大脑结构与功能的异常：

ASD儿童的大脑结构可能与典型发展的儿童存在差异，例如某些脑区的过度生长或连接异常。

功能性磁共振成像（fMRI）和脑电图（EEG）等技术揭示了ASD儿童在社交加工和情感调节等方面的大脑活动异常。

3. 早期干预的影响：

早期干预，特别是针对社交技能和语言发展的干预，已被证明可以改善ASD儿童的预后。

通过利用大脑的可塑性，早期干预可以促进正常的神经发育进程，减少ASD症状。

自闭症谱系障碍相关的小鼠模型：

为了更好地理解ASD的发病机制并开发有效的治疗方法，研究人员利用多种动物模型来模拟ASD的症状和生物学特征。以下是几种常见的自闭症谱系障碍动物模型：

1. 基因修饰小鼠模型

通过基因工程创建携带与ASD相关基因变异的小鼠模型。基因修饰模型是最常用的一类ASD动物模型。这些模型通过基因工程技术改变特定基因的表达，以模拟与ASD相关的遗传变异。例如：

Shank3基因突变小鼠：SHANK3基因突变与部分ASD病例有关联。Shank3基因敲除或突变的小鼠表现出社交互动缺陷、重复行为和刻板动作等ASD样表型。

MeCP2基因突变小鼠：MeCP2基因与雷特综合征（一种与ASD有重叠症状的疾病）有关。MeCP2基因敲除或过表达的小鼠展现出社交障碍和刻板行为。

FMR1基因突变小鼠：脆性X染色体综合征（FXS）是一种常见的遗传性智力障碍，与ASD有很高的共病率。FMR1基因敲除小鼠模拟脆性X染色体综合征的特征，包括社交障碍和重复行为。NL3基因突变的小鼠模型已被用来研究社交障碍的发病机制。

Fig1 相关数据库

注释：

在选定的小鼠模型中报告的与自闭症谱系障碍（ASD）相关的行为特征（Behavioral traits）包括：

1社交行为缺陷；

2减少的发声；

3重复行为；

4认知行为；

5运动性能。

构造效度（Construct validity）包括：

a遗传关联：指与ASD相关的基因变异；

b相关综合征：指的是与ASD有共同症状的综合征；

c自闭症拷贝数变异：指的是与ASD相关的拷贝数变异（CNVs）；

d自闭症样行为：指的是在小鼠模型中观察到的行为特征与ASD患者的行为特征相似；

e血清素相关表型：指的是与血清素系统相关的表型特征，血清素系统与ASD的发生和发展有关；

f突触相关：指的是与突触功能或结构异常相关的表型，这些异常与ASD的发病机制有关。

2. 环境诱导模型

环境诱导模型通过模拟可能导致ASD的风险因素来创建ASD样表型。这类模型包括：

母体免疫激活（Maternal Immune Activation, MIA）模型：

通过在怀孕期间给予母体免疫刺激剂（如聚肌胞苷酸或脂多糖）来模拟孕期感染，导致后代小鼠出现社交互动障碍和刻板行为。

早产模型：

通过提前终止妊娠来模拟早产，从而观察早产对后代行为和神经生物学的影响。

社会隔离模型：

幼年期的社会隔离会导致小鼠出现社交障碍和社会互动缺陷。

3. 行为模型

这些模型通过特定的行为干预来模拟ASD的行为特征，例如：

重复性行为模型：

通过训练小鼠进行重复性的动作或行为，以模拟ASD中的刻板行为。

社交互动障碍模型：

通过评估小鼠在社交互动任务中的表现，如三室社交互动测试，来模拟ASD中的社交障碍。

4. 药物诱导模型

使用药物来模拟ASD样表型：例如，给予小鼠某些药物（如锂或丙戊酸钠）可以在一定程度上模拟ASD的行为特征。

5. 综合模型

一些模型结合了基因修饰和环境因素，以更准确地模拟ASD的复杂病因。例如，基因修饰的小鼠在经历特定的环境暴露后可能会表现出更严重的ASD样症状。

行为评估：

小鼠模型通常通过一系列行为测试来评估社交互动、重复行为和兴趣的局限性等特征。例如：

• 三箱社交互动测试可以评估小鼠的社交偏好和互动能力。

• 转棒测试：用于评估小鼠的运动协调能力和平衡能力。小鼠被放置在一个旋转的杆上，记录它们保持平衡的时间。

• 悬吊测试：评估小鼠的抓握力和运动耐力。小鼠被悬挂在一根细线上，记录它们保持悬挂的时间。

• 步态分析：通过视频捕捉和分析小鼠行走时的步态参数，如步幅、步频等，以评估运动协调性，推荐VisuGait动物步态分析软件。

• 自发活动测试：评估小鼠在新环境中自由移动时的运动活动水平，这可以反映小鼠的探索行为和运动能力。

神经生物学机制研究：

使用小鼠模型研究ASD的神经生物学机制，包括神经递质系统（如多巴胺、谷氨酸）、突触可塑性以及大脑网络的功能连接。

药物干预研究：

小鼠模型用于测试潜在的治疗药物，如酮胺，以评估其对ASD症状的影响。

通过观察药物对小鼠行为的影响以及对大脑结构和功能的影响来评估治疗效果。

环境因素的影响：

研究环境因素（如母体免疫激活、早产、营养不良等）如何影响ASD的发展。

通过构建特定的环境暴露模型来模拟人类ASD患者的环境风险因素。

注意事项：

动物模型与人类ASD之间仍然存在差异。因此，从动物模型得出的结果需要谨慎地推广到人类情况，并且需要进一步的人类研究来验证这些发现。

文献引用：

1.Zerbi, V., Pagani, M., Markicevic, M. et al. Brain mapping across 16 autism mouse models reveals a spectrum of functional connectivity subtypes. Mol Psychiatry 26, 7610–7620 (2021).

2.Simmons DH, Titley HK, Hansel C, Mason P. Behavioral Tests for Mouse Models of Autism: An Argument for the Inclusion of Cerebellum-Controlled Motor Behaviors. Neuroscience. 2021 May 10;462:303-319.

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