科学家研发三维微反应芯片，已实现维生素D3的化学合成，亦能用于合成高通量纳米材料

“目前已有数十家药企与科研机构订购了我们的熔融石英三维微反应芯片，并已在芯片中实现了变革性的制药能力与化工生产能力。相信这款微反应芯片和反应器，将能广泛用于生物医药、以及高附加值的精细化工等领域。”华东师范大学程亚教授表示。

图 | 程亚（来源：程亚）

近日，他和团队造出一种熔融石英微反应芯片。对于相关论文，评审专家表示使用这种具有三维内构件的微通道芯片，将给微流控和化学合成领域带来重大贡献。

在药物高效合成中，紫外光光化学将发挥关键作用

具体来说：程亚课题组通过激光来制造熔融石英微反应芯片，借此设计出一款独特的三维混合单元，并证明其具备出色的光化学反应效果。

同时，他和团队针对三维微通道进行了模拟仿真和实验诊断，结果发现所打造的三维内构件，能在实现高效混合的同时，提升深紫外光子的吸收效率。

基于石英反应釜或基于石英玻璃管等传统的深紫外光化学合成设备，在热管理、安全放大、光子利用效率等方面存在本质缺陷和瓶颈，而本次成果则在很大程度上解决了上述问题。

结合深紫外发光二极管光源的低成本、高效率等优势，预计将有助于进一步推动深紫外光化学连续流合成的工业应用。

程亚表示：“目前我们只是小试牛刀，选取了连续流光化学合成维生素 D3 的应用场景来展示这款新芯片的应用潜力。”

事实上，高性能三维微反应芯片以及相关制造工艺，还能用于高通量药物筛选、高通量纳米材料合成、类器官互联芯片构建、生物医药领域的体外即时检测、微化工领域的高效光化学合成、集成电路和光电子领域的先进封装等。

对于当前可见光波段的光化学合成来说，普遍需要使用昂贵的催化剂进行辅助。而深紫外光微反应器很有希望避免使用该类催化剂，而是能够直接利用高能的紫外光光子打断化学键，来促成所需要的化学反应。

有意思的是，最近来自意大利和美国的学者在 Nature Chemistry 期刊“展望”专栏，联合发表了一篇文章，他们也阐述了类似的观点。

这篇文章指出：紫外光光化学在开发新的高效合成方法中发挥着关键作用。

同时还强调：深入理解紫外光驱动化学合成的过程与机制，对于实现从紫外光到可见光光化学合成的转换有着至关重要的作用。

（来源：Light：Advanced Manufacturing）

曾首次打造基于石英玻璃基材的高性能三维微反应芯片

本次研究的源头，最早要追溯到二十多年前。当时，程亚刚从中国科学院上海光学精密机械研究所获得博士学位。

他说：“我的博士导师是著名的激光科学家徐至展院士，因此我在博士阶段就进入了飞秒激光与物质相互作用这样一个当时还非常新的领域。而那时，全世界范围内从事飞秒激光技术与物理研究的人都非常少。”

2001 年，日本理化学研究所团队的杉岗幸次（Koji Sugioka）博士，借鉴美国科学家在透明玻璃中产生三维微结构的想法，希望在玻璃中实现三维微反应通道结构，以用于微型化的化学与生物分析。

但是，当时杉岗幸次主要从事传统的激光微纳制造，所采用的激光器主要是紫外波段的纳秒激光器。

因此，杉岗幸次邀请程亚加入了他所领导的日本理化所研究团队，利用程亚的飞秒激光物理方面的研究成果开展合作研发。

2003 年，他们初步实现了三维玻璃微通道的可控制备，程亚则以第一作者发表了一篇论文[1]。

但是，对于飞秒激光内雕制造来说，其主要技术瓶颈在于无法实现大尺寸的微反应芯片，因此无法推广到大规模的工业应用。

其中主要有两个因素：

一是由于存在光学衍射极限的限制，无法在厚度比较大的材料中实现高精度的聚焦；

二是由于存在激光直写技术的缺陷，通常制备效率太低，导致成本无法降低。

2006 年，程亚回国任职，并开始着手解决上述两个问题。2009 年，他想出一种名为“时空聚焦激光整形”的方法。

“我自认为这是一个特别巧妙的办法，并结合我和团队自主提出的高速内雕直写新方案，于 2012 年展示了世界上第一块石英玻璃基材的高性能三维微反应芯片。”其表示。自那以后，该课题组便开始深耕这一领域，并启动了本次研究。

（来源：Light：Advanced Manufacturing）

“天文数字一般的规模”

据介绍，本次研究旨在为连续流光化学反应、特别是为紫外光波段的连续流光化学反应，提供高性能的微反应芯片与微反应器装备。

对于维生素 D3 和地屈孕酮等药物和药物中间体来说，它们具有重要的市场价值，且都是高附加值药物。

在这类药物的高效、清洁、低碳和安全生产上，紫外光连续流光化学反应具有不可替代的优势，同时也在精细化工、能源存储、生物医学等领域具有广阔的应用前景。

但是，紫外光光子的能量较高，会严重损伤材料的能力。太阳光里面的紫外线会导致人类发生皮肤癌，也是同样的道理。

因此，很多在可见光之下呈现出透明状态的玻璃材料，当处于紫外光之下它会因为吸收紫外光而呈现出不透明状态。

对于目前的商业化微通道光化学反应器来说，其所采用的材料通常是硼硅酸盐玻璃，这种材料对于 300nm 以下的深紫外光有着极低的透过率。

正是由于这个原因，当前市场上的光化学微反应器的光源工作波段，都被限制在可见光波段之内。

这就导致哪怕在全球市场范围内，也很难找到高性能、低成本的紫外光化学微反应芯片。

在 200-3500nm 波段均具有高透明度的紫外熔融石英，是目前为止最理想的深紫外光化学反应器基材。

但是，由于传统加工技术能力的制约，目前还没有出现任何一款能被市场广泛接受的石英基材微通道反应芯片。

而在本次研究之中，他们以维生素 D3 为研究对象，并充分调研了维生素 D3 的市场规模、当前的主要合成方法、以及工业生产中存在的突出问题。

进一步地，他们调研了深紫外光化学用光源的现状和发展趋势。

经过这些调研，课题组基本确定了这一事实：当把熔融石英三维微通道反应器与深紫外发光二极管光源结合之后，在维生素 D3 深紫外光化学合成上具备一定优势。

随后，课题组选取加压和加温等方式，并采取一步紫外光化学合成的方法，成功造出了维生素 D3。还构建了基于三维微通道反应器的可控温、可加压的深紫外光化学微反应器系统。

在多举措并行之下，他们确保了深紫外光化学反应的稳定、连续化生产，所制备的合成产物也具有较高的产率、较好的有效性、以及较高的原料转化率。

（来源：Light：Advanced Manufacturing）

“期间，担任本次论文的第一作者的博士生张傲东，展现出了做事专注、热爱科研的特质。”程亚说。

本次芯片其实是一个跨尺度的材料制造成果，从微米的加工精度、到 10 个厘米量级的芯片尺寸，每一个维度基本跨越 5 个数量级之多。

因此，从整个三维空间层面看，这款芯片所包含的焦斑单元数量大致在 10 的 15 次方，这简直是一个天文数字一般的规模。

“而最终芯片中的缺陷数量几乎为零，这是制造技术与工艺的一个巨大成就，也是张傲东具备出色能力的体现。”程亚说。

担任本次论文共同通讯作者的徐剑教授，则是程亚当年在中国科学院光机所的第一个学生。

“徐剑的特点是做事认真、考虑问题周详。他在实验方案、装置搭建、加工工艺改进上花了很多心血。”程亚说。

他继续说道：“胡鸣教授是另一位共同通讯作者，他是化学材料方面的专家，本次研究涉及到很多化学反应的研究内容，包括反应机理、反应条件、以及反应产物分析等，胡鸣教授都在其中发挥了关键作用。”

最终，相关论文以《利用超快激光制备的三维紫外光化学微反应器高效合成维生素 D3》（Efficient synthesis of vitamin D3in a 3D ultraviolet photochemical microreactor fabricated using an ultrafast laser）为题发在 Light：Advanced Manufacturing[2]。

张傲东是第一作者，程亚、徐剑、以及胡鸣担任共同通讯作者。

图 | 相关论文（来源：Light：Advanced Manufacturing）

针对实际产业的需求，本次研究的后续工作已经开始进行，部分已经取得重要进展。

同时，他们希望能够继续提升单台反应设备的产能，这就需要进一步地提高反应效率、增加设备的集成化程度、以及缩小反应器的体积。

此外，课题组也正在开展温度控制与在线检测模块的一体化集成，并将与合作者探索新的深紫外光化学反应体系。

程亚补充称：“将 AI 技术用于连续流光化学反应也非常值得期待，这有助于开辟光化学全自动合成的全新范式，同时我们的透明芯片也能发挥巨大优势。”

在薄的透明芯片中，可以通过光学方法轻松获取大量反应信息，而且是实时和全程可见的。

同时，AI 技术的发展需要数据的支撑，这可以通过拍摄反应过程、或分析实时光谱来获得。

针对此，他们也已经开始了相关探索。比如，他们在微反应芯片上集成了在线光谱检测模块，通过高时空分辨光谱就能够在线提供反馈信号。

从而能够优化反应条件，进而能为实现全自动 AI 辅助化学合成奠定基础。“目前我们正在与 AI 领域的科学家合作推进，也欢迎大家关注我们的新进展。”程亚表示。

参考资料：

1.RIKEN Review 50, 101–106 (2003)

2.Zhang, A., Xu, J., Xia, L., Hu, M., Song, Y., Wu, M., & Cheng, Y. (2023). Efficient synthesis of Vitamin D3 in a 3D ultraviolet photochemical microreactor fabricated using an ultrafast laser.arXiv preprint arXiv:2309.04490.

运营/排版：何晨龙

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