肝素抗凝的五大问题及建议！

作者 | 张金彪

单位 | 河北省沧州中西医结合医院实验诊断科

VTE防治现状和问题系列探讨五：

规范肝素应用，实现精准抗凝

一、临床现状和问题

临床上，“肝素使用忽略血栓指标监测”的现象普遍存在！

肝素类抗凝药在“课本上”称为：间接凝血因子抑制剂，之所谓“间接”就是不能“直接”，需要抗凝血酶来“传递”。肝素通过与抗凝血酶结合后进一步改变抗凝血酶的构象，使得后者的抗凝能力增至上千倍，从而达到“抗凝”效果。基于此，我们在用肝素前须观察AT的活性水平。

案例一：一位骨科术后患者，常规采用低分子肝素预防VTE，抗凝前凝血7项结果显示AT3水平较低（见图1），临床未关注，抗凝3天后复查血栓4项仍提示高凝，并且超声提示肌间静脉血栓形成。抗凝没起作用？咨询检验科方知：AT3减低导致肝素效果不好。后改为利伐沙班继续抗凝，效果显著。

图1：抗凝前凝血7项（AT3水平低）

图2：抗凝3天后血栓4项（TAT仍高）

该病例充分说明了临床对肝素抗凝原理模糊，其实绝大部分检验人也不是很懂。通过以上病例的简单叙述，我们应该思考：

①临床医生是不是应该在患者入院时筛查凝血7项，观察AT3活性水平；

②检验人员是不是应该在掌握AT3内涵的基础上，发现AT3减低时及时通知临床；

③假如该案例患者入院时筛查的不是凝血7项而是凝血4项或5项（临床惯用），在不知道AT3活性水平的情况下，发现抗凝效果不好时，会不会加大肝素剂量？那后果会如何？

在临床应用肝素类抗凝药物预防VTE过程中，其实还有很多需要关注的问题。基于此，笔者结合实践问题阐述个人建议。

二、检验分析和建议

建议一：肝素应用前要检测AT3

AT活性80%，肝素抗凝效果理想；AT活性70%，肝素抗凝效果达到原有的65%；AT活性50%，肝素抗凝效果达到原有的20%；AT活性30%或更低，肝素无效。不看AT3怎么敢用肝素！

检验建议：无论在哪个临床学科领域，患者入院时检测凝血7项是必要的，治疗中可采用单指标监测即可。如案例一。

建议二：肝素应用中要注意HIT

HIT发生率：UFH约1.0%，LMWH约0.1%。理解为：UFH比LMWH高很多，但不是无。

HIT诱导血小板聚集导致临床三大表现[1]：

①血小板聚集导致血小板计数减少，可引起皮下出血（血小板不是真减少，出血不明显）；

②血小板聚集导致血小板堆积成团，引起血小板血栓以致动脉闭塞；

③血小板聚集导致凝血因子活化，引起静脉血栓甚至肺栓塞。

以此可见：HIT导致机体出血风险和血栓风险并存，陷临床于两难。

检验建议：

①评估：HIT风险大于1.0%的患者一周至少3次PLT检测，LMWH一周至少1次；

②识别：根据4TS评分发现血小板断崖式降低则考虑HIT的可能（特别注意：PLT从基础值下降一半后仍在正常范围，也考虑HIT可能）；

③处理：停肝素、测肝素、换肝素。立刻停掉肝素后立刻检测Anti-Xa，决定是否鱼精蛋白逆转；采用比伐卢定或利伐沙班继续抗凝[2]。

案例二：一位脑梗患者，住院肝素化第5天，血小板从180降至25（见图3）,并出现皮下出血点（见图4）。超声提示：下肢动静脉血栓形成。血栓指标明显增高（见图5）。检验建议：停肝素、测肝素、换肝素（见图6）。通过及时识别和处理，患者逐渐好转出院（见图7）。

图3：UFH5天后血小板变化

图4：下肢出血点

图5：抗Xa和血栓4项结果

图6：检验科建议

图7：患者好转出院

该病例是典型的早期识别、正确处理HIT的成功案例，临床满意、患者受益！

建议三：肝素应用中要注意肝素抵抗

“负荷量的肝素，APTT仍不达标”的现象在临床并不少见，考虑肝素抵抗，易引发医疗安全隐患。应注意早期识别和及时应对。

检验建议：

①当APTT不达标、Anti-Xa达标时考虑AT3活性减低引起的肝素抵抗，临床决策是更换抗凝药物或是补充AT继续用肝素；重点强调：这种现象称为AT依赖的肝素抵抗，切勿在忽视AT3减低的情况下无限增加肝素剂量；

②当APTT不达标、Anti-Xa不达标时考虑急性炎症引起的肝素抵抗，临床决策是可以增加肝素剂量继续抗凝，同时积极抗炎。这种现象称为非AT依赖的肝素抵抗。

案例三：一位重症急性胰腺炎的患者，在肝素抗凝过程中发现APTT始终不达标（见图8），抗Xa检测为0，AT3检测正常（见图9）。检验提示临床：考虑肝素抵抗。立即更换利伐沙班继续抗凝，后期监测指标逐渐下降，同时通过抗炎治疗，临床症状逐渐改善（见图10）。

图8：负荷量肝素抗凝前期APTT不达标

图9：AT3和抗Xa

图10：沟通场景

该病例充分说明了通过APTT、抗Xa和AT3联合监测对肝素抵抗的识别、分类以及应对起到了关键作用。

建议四：低分子肝素仍需实验室监测

相比UFH，LMWH副作用小，更广泛应用于临床。但不能将其神化。很多指南提出LMWH不需要实验室监测[3]，是相对“APTT监测UFH”而言的，主要针对安全性，其抗凝效果仍需实验室监测。

检验建议：LMWH可以采用anti-Xa来监测其浓度，用以评估有效性和安全性（在建议五中提出）。并且所有抗凝药物的抗凝效果均可以采用反应高凝的指标来监测，例如：D-dimer、TAT等。

案例四：一位脑梗死患者导致下肢偏瘫，第6天下肢出现血栓，血栓指标明显增高（见图11），临床采取低分子肝素抗凝，在抗凝第3天、第6天采用TAT监测抗凝效果（见图12），显示出抗凝效果良好，控制了血栓发展和蔓延。

图11：抗凝前血栓4项

图12：抗凝后血栓2项

该案例充分说明了在LMWH抗凝中，可采用TAT来评估其抗凝效果，观察血栓风险变化，从而预防新发血栓形成。

建议五：肝素抗凝怕出血要测anti-Xa

所有抗凝药物都会给临床带来出血风险顾虑，肝素更是如此。那如何把控肝素带来的出血风险，尤其是在高出血风险时，如何将抗凝相关出血风险限制在安全范围，一直是临床内在需求。

检验建议：Anti-Xa活性是一特异性高的抗凝药物监测指标，可有效评估抗凝安全。有些指南指出并不推荐抗Xa作为常规监测指标，但在较多情况下采用抗Xa监测抗凝安全能获得最佳效果[4-5]。UFH的Anti-Xa活性范围：预防剂量为0.1～0.2u/mL、治疗剂量为0.3～0.7u/mL；LMWH的Anti-Xa活性范围：预防剂量为0.2～0.4u/mL、治疗剂量为0.6～1.0u/mL。结果判定：检测值低于下限提示剂量未达标，应上调剂量；检测值超过上限提示剂量超标，应下调剂量。

另外，anti-Xa检测还可反应内皮细胞分泌的类肝素样物质的存在，当无肝素治疗的患者出现anti-Xa阳性时，应考虑类肝素样物质存在，可作为出血寻因的线索之一。临床上经常会见到“未用双抗而ADP和AA减低、未用肝素而anti-Xa增高”的现象，不是结果不准，归咎为凝血机制复杂，答案总在患者身上。

案例五：一位重症患者在应用LMWH期间发现尿中带血，检验建议查anti-Xa结果为＞2.0，提示肝素过量，考虑肝素相关出血，立即停肝素，第2天监测anti-Xa为0.09（见图13），血尿消失，后期继续采用anti-Xa监测LMWH抗凝。

图13：anti-Xa监测LMWH安全性

该案例充分说明了通过Anti-Xa活性变化动态调整肝素剂量，助力抗凝趋于个体化、精准化。

综上所述，对肝素携带的问题和建议作一概括（见图14），供检验和临床借鉴，以期助力肝素规范应用，并欢迎同仁、专家指点完善。

图14：一图助规范

三、结语

每个案例都是故事，每个故事都有寓意！

肝素使用的规范化不仅需要临床多中心、临床大数据作支撑，还需要实验室客观指标为依据。增加与临床老师沟通密度，互通有无才能彼此成全。同时，“医学检验”向“检验医学”的演变，“检验技师”向“检验医师”的转化，是大势所趋，敦促着检验人必须向临床老师学习，要从临床视角挖掘临床需求，开发实验室指标全部价值以助诊疗。

四、参考文献

[1]中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会.肝素诱导的血小板减少症中国专家共识[J].中华医学杂志,2018,98(6):408-417.

[2]许俊堂．肝素诱导的血小板减少症中国专家共识解读[J]．中国循环杂志,2018,33(Suppl.2):S117-S120．

[3]中华医学会骨科学分会.中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南[J].中华骨科杂志,2016,36(2):65-71.

[4]刘晓辉,宋景春,张进华,等.中国抗血栓药物相关出血诊疗规范专家共识[J].解放军医学杂志,2022,47(12):1169-1179.

[5]中国血栓性疾病防治指南专家委员会.中国血栓性疾病防治指南[J].中华医学杂志,2018,98(36):2861-2888.

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编辑：笪文武 审校：陈雪礼