科普｜从“病毒灭活血浆”浅谈血液成分病原体灭活技术

血液是人体的生命之河，捐献血液挽救生命，是我们所有人的共识。全血采集后，经过检测、分离会制备成不同成分的血液制品，用于临床不同疾病的治疗，比如红细胞悬液、浓缩血小板、冷沉淀，也许没有人注意到，其中一种叫做“病毒灭活血浆”的血液制品似乎有别于普通的血浆，那它与普通血浆的区别是什么，为什么没有“病毒灭活红细胞”、“病毒灭活血小板”？让我们从“病毒灭活血浆”说起吧 ……

为什么要“病毒灭活”？

“病毒灭活”，望文生义，就是把病毒杀灭的意思。但是人体的血液中有病毒么？答案是：可能有。美国血库协会（AABB）公布的可能威胁血液安全的病原体种类，除了病毒，还有细菌、寄生虫、螺旋体、真菌等等，总数达七十余种。然而直到1982年输血后艾滋病病毒的传播，才使更多的人们关注到病原体通过血液传播的危险。

在健康人群的血液中，并不存在与生俱来的病原微生物，当机体接触到某种传染病并被感染后，相应的病原微生物才会进入血液循环，这种已携带着某种病原体、看起来却没有任何临床症状的人称为病原体携带者，如果作为献血者，他们的血液，无疑是在挽救生命的同时又把病患推向了感染的危险。因此对每一份血液进行相关传染病标志物（抗原、抗体或者核酸）的检测，避免被感染的血液进入临床，是降低传染性输血风险的关键。

感染初期，人体血液内的病原微生物是极微量的，从病毒感染人体到血液中的病毒感染标志物（抗原、抗体或者核酸）能够被检测到的这段时间，称为窗口期。随着检测技术的发展，试剂检测能力的不断提升，所对应的窗口期也越来越短。只是无论哪种病原体标志物，它总是从无到有，从少到多，直至被检测试剂捕捉到。即使是目前最先进的核酸检测，也会有它无法检测到的下限浓度，窗口期是始终存在的。因此，当献血者病原体标志物的检测结果为阴性时，并不能完全排除病原体的感染，若处于窗口期，此时捐献的血液恰恰是携带着病原体，具有传染性的。

目前上海市血液中心对每一份血液都进行乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、艾滋病病毒（HIV）和梅毒螺旋体的筛查，虽然与输血传播性感染相关的病原体种类很多，但从经济学的角度考虑，也不可能无限扩大筛查项目，如何针对性地开展也需要考虑当时当地的实际情况，比如疾病的流行状况、传染病发病率、输血感染率等等。寨卡病毒病在全球流行期间，美国等地都增加了对献血员寨卡病毒的筛查。正因为检测范围不可能全覆盖所有可能存在的病原体，同时还有不断出现的新的病原体，那些没有经过筛查的病原体就成了输血传播的潜在危险。

虽然现有的病原体检测技术已经极大地降低了输血传播疾病的风险，但由于检测能力和检测范围的局限性，无法从根本阻断传播，因此病原体灭活技术被用于血液制品，这是进一步消除潜在的病原体、降低输血感染风险的最后一道屏障。

“病毒灭活”是怎么灭活的？

历经新冠疫情后，人们对日常生活中的“消毒”已经有了较深的体会，病毒似乎也很脆弱，75%的酒精就能杀灭。但生活中是针对物体或者身体表面，要消灭血液中的病毒，很难。理想的病原体灭活方法除了消灭病原体，更重要的是保证处理后的血液制品本身对人体安全无害，同时又能够最大限度地保留血液中的各种有效成分，从而保证临床治疗的效果。

血液中包含血浆、红细胞、血小板、白细胞等各种血液成分，不同血液成分有各自不同的生物特性和理化性质、不同的保存条件，潜在的病原体种类也不尽相同。比如血浆为冰冻保存，输注后感染多为病毒传播，而血小板的保存温度为22℃，有利于细菌的繁殖，因此血小板制品中多为细菌污染。目前还没有能够针对全血的病原体灭活方法，因此不同的血液成分有各自适用的病原体灭活方法，即便同一种血液成分，不同的灭活方法，其针对的病原体也不相同。比如亚甲蓝光化学法适用于血浆，对包膜病毒的杀伤力优于非包膜病毒，补骨脂素光化学法和核黄素光化学法可用于血小板，对细菌、病毒、和寄生虫都有较好的灭活能力，而核黄素光化学法对非包膜病毒的灭活能力是最强的，此外还有正处于研究阶段的用于红细胞的S-303病毒灭活系统。

我国现阶段应用于临床的病毒灭活血浆，采用的是亚甲蓝光化学法病毒灭活技术，该技术是将亚甲蓝作为光敏剂加入血浆中，置于可见光下照射，因光化学反应产生单线态氧，使病毒的脂质包膜和核酸破裂受损，病毒无法复制而失活。经过病毒灭活处理后的血浆，不可避免地会出现有效成分比如凝血因子的活性丢失，但其损失程度在临床的可接受范围内，并不影响临床疗效。此外，亚甲蓝是一种用于静脉注射的药物，在血浆中的添加剂量远远低于临床用药，但从长远的安全角度考虑，血浆在照射后，还需经过滤器以滤除亚甲蓝，这也避免了大剂量血浆输注后潜在的亚甲蓝诱变效应。

病原体灭活技术并不是一个全新的概念，病毒灭活血浆自本世纪初由上海市血液中心自主开发以来，在我国用于临床也已经有二十多年的历史，根据历年来的报道，亚甲蓝光化学法能够有效灭活血浆中的HIV、HBV、HCV以及新发传染病病毒SARS、寨卡病毒、登革病毒、和新冠病毒，证明了这项技术对血浆输注安全的守护作用。我们也希望有针对血小板或是红细胞的病原体灭活技术能够得到应用，虽然国外已有成熟的商品化的核黄素光化学技术和补骨脂素光化学技术，但价格昂贵，为了提高我国的血液制品输注的安全，期盼能早日开发出拥有自主知识产权的更多的病原体灭活技术。

作者：上海市血液中心 莫琴