Cell子刊：范磊/张晓慧/李建勇团队揭示表观遗传联合疗法可有效治疗外周T细胞淋巴瘤

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

题图丨Pixabay

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组异质性侵袭性恶性肿瘤，预后不良。 常规化疗往往效果欠佳，尤其是在复发/难治的情况下。 几乎50%的患者在首次复发或进展后的6个月内病情进展或死亡。 目前的治疗指南建议参加临床试验作为首选方案。 因此，迫切 需要新的有效的治疗策略来改善患者的临床结局，尤其是复发/难治性患者。

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）范磊、李建勇、苏州大学二附院张晓慧等在 Cell Press 旗下期刊 Med 上发表了题为：A prospective phase 2 study of combination epigenetic therapy against relapsed/refractory peripheral T cell lymphoma 的研究论文。

这项2期临床试验结果表明，表观遗传疗法阿扎胞苷（属于DNMTi）和西达本胺（属于HDACi）联合GemOx化疗，在治疗复发/难治性PTCL患者中耐受性好，疗效显著，尤其是对于AITL患者，他们可能从这种联合治疗中获益更多，应成为未来研究的重点。

近年来，表观遗传缺陷在外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的发生发展中的作用引起了相当大的关注，其中DNA甲基化和组蛋白修饰是特征最为明确的。 三种组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）已被批准用于复发/难治性（R/R）PTCL或皮肤T细胞淋巴瘤，包括罗米地辛、贝利司他和西达本胺。 然而，HDACi的单药疗效仍然有限（总反应率为25%-28%）。

在表观遗传调节因子发现的反复突变，增加了DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）在PTCL中潜在治疗相关性的可能性。 PTCL 的临床前模型表明，DNMTi和HDACi的组合通过靶向更大比例的基因可以协同改善治疗效果。

一项1期临床研究表明，阿扎胞苷（属于DNMTi）和罗米地辛（属于HDACi）具有显著的谱系选择性活性，在复发/难治性PTCL中实现了73%的总反应率，显著高于在非 PTCL中观察到的10%的总反应率。 最 常报告的3级不良事件是血细胞减少，特别是血小板减少和淋巴细胞减少。

除了结合HDACi和DNMTi的联合疗法外，研究人员还在积极探索将HDACi与其他既定治疗药物相结合的方案。 一项真实世界的调查发现，在复发/难治性PTCL的治疗中，西达本胺（属于HDACi）与化疗的协同使用比西达本胺单药治疗具有更好的治疗效果。 无论是否添加化疗， 血小板减少和中性粒细胞减少都是最常见的3级不良事件。 然而，最佳的化疗联合方案仍不确定 。

当前的重点在于通过纳入针对表观遗传修饰的药物来优化联合疗法。 传统的化疗方案GemOx（吉西他滨联合奥沙利铂）因其良好的治疗效果和安全性而受到认可。其 在淋巴瘤（包括外周T细胞淋巴瘤）的治疗中越来越多地与靶向药物联合使用。 值得注意的是，一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）贝林司他，在体外已显示出能够增强含铂药物的抗肿瘤活性。 这种增强可能是由于基因表达模式的改变，这可能会增加对化疗的敏感性 。 此外，染色质解聚也可能有助于增加对DNA损伤剂和靶向耐药亚群的接触，有可能导致从耐药状态到敏感状态的可逆转变。

鉴于这些发现， 研究团队进行了一项多中心2期临床试验，评估了阿扎胞苷（属于DNMTi）和西达本胺（属于HDACi） 在联合或不联合化疗GemOx（吉西他滨联合奥沙利铂） 治疗复发/难治性PTCL患者的疗效 。

截至2024年5月1日，有30名患者可评估疗效和毒性。最佳总反应率 （ORR） 为 53.3%，达到了主要终点。在19名血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）患者中，观察到的缓解率在高于非AITL患者，无论是否联合GemOx化疗 。

中位随访36.6个月后，中位无进展生存期和总生存期分别为7.1个月和8.7个月。接受联合GemOx化疗的12名AITL患者获得了最有希望的缓解率 （总反应率为91.7%；完全缓解率66.7%） 和生存结局（中位无进展生存期17.2个月；中位总生存期38.8个月）。 最常见的3-4级毒性是中性粒细胞减少症（40.0%）和血小板减少症（30.0%）。

总的来说，该临床试验结果表明，表观遗传疗法联合 GemOx化疗，在治疗复发/难治性PTCL患者中耐受性好，疗效显著， 尤其是对于AITL患者，他们可能从这种联合治疗中获益更多，应成为未来研究的重点。

论文链接：

https://www.cell.com/med/abstract/S2666-6340(24)00289-7