Nature子刊丨吉林大学李炳锦团队揭示Rasd2调控抑郁行为机制

2024年8月3日，吉林大学李炳锦研究团队在Molecular Psychiatry发表“Rasd2 regulates depression-like behaviors via DRD2 neurons in the prelimbic cortex afferent to nucleus accumbens core circuit”，揭示了Rasd2通过前额叶皮层至伏隔核核心区域的多巴胺D2受体神经元调控类似抑郁的行为。

抑郁症状，如快感缺失、社交活动减少和缺乏动力，暗示大脑奖赏系统在抑郁症的病理生理中起着作用。长期暴露于慢性压力会损害大脑奖赏回路的功能，与抑郁症的病因有关。Rasd2（精氨酸/丝氨酸富集蛋白缺失2），是一种在纹状体和小脑核中高度富集的GTP结合蛋白。转录组分析发现，压力改变了小鼠前额皮层（PFC）中Rasd2的表达。在作者之前的研究中，急性禁食降低了小鼠PFC中Rasd2的表达，并且RASD2调节了去卵巢小鼠中多巴胺D2受体（DRD2）介导的抗抑郁样效应。作者展示了5天不可预测的轻度压力（5-d UMS）暴露降低了小鼠核伏隔区（NAc）和mPFC中RASD2的表达，而在NAcc中Rasd2的过度表达缓解了5-d UMS诱导的抑郁样行为，并激活了DRD2-cAMP-PKA-DARPP-32信号通路。5-d UMS诱导的抑郁样行为仅与PrL-NAcc回路的抑制有关。PrL-NAcc谷氨酸能投射的激活缓解了抑郁样行为，并增加了NAcc中DRD2和RASD2阳性神经元的数量。发现Rasd2过度表达改善了5-d UMS诱导的抑郁样行为。这些发现证明了RASD2调节DRD2PrL-NAcc神经元在5-d UMS诱导的抑郁样行为中的关键作用。

图一 5-d UMS在小鼠中诱发类似抑郁的行为

作者首先研究5-d UMS是否诱导动物产生类似抑郁的行为，在旷场测试中，对照组和5-d UMS小鼠在总移动距离、直立次数或中心进入次数上没有显著差异，这表明5-d UMS暴露对运动活动没有影响。作者进行强迫游泳测试、蔗糖偏好测试和悬尾测试评估类似抑郁的行为。5-d UMS暴露在小鼠中诱发了类似抑郁的行为。作者通过酶联免疫吸附测定法检测血浆皮质酮水平，发现5-d UMS暴露显著增加了血清皮质酮水平。作者进行了免疫组织化学分析，结果显示5-d UMS暴露显著降低了NAc和mPFC（Cg1、PrL和IL）中的c-Fos表达。

图二 5-d UMS）诱导类似抑郁行为的机制涉及RASD2和DRD2

为了进一步研究5-d UMS诱导的类似抑郁行为相关的分子机制，作者首先通过免疫组化评估了NAc和mPFC中RASD2蛋白表达的变化。发现5-d UMS显著减少了NAc中RASD2的表达，并减少了mPFC的Cg1和IL亚区中RASD2的表达。基于多巴胺受体相关信号通路在类似抑郁行为中的关键调节作用，以及RASD2在调节多巴胺受体功能中的作用，进一步研究5-d UMS对NAc和mPFC中RASD2、DRD1、DRD2、DARPP-32和GluA1蛋白水平的影响。在5-d UMS后，小鼠NAc中RASD2和DRD2的表达减少，而DRD1和DARPP-32的表达增加。此外，在5-d UMS后，小鼠mPFC中RASD2和GluA1的表达减少，而DARPP-32的表达增加。NAc亚区从皮层和亚皮层结构接收不同的投射。例如，PFC优先投射到NAcc，而腹侧海马优先投射到NAcs。作者向NAcc双侧注射标记投射到NAcc的mPFC神经途径，并探索5-d UMS对这一回路的影响。结果表明mPFC的所有三个亚区都向NAcc发送投射，但5-d UMS只抑制了PrL-NAcc回路的活动。

图三 PrL-NAcc谷氨酸能投射的激活可以缓解类似抑郁的行为

作者的结果显示5-d UMS减少了mPFC中GluA1的表达并抑制了PrL-NAcc回路。先前的研究表明mPFC向NAc提供谷氨酸能输入，并且IL优先投射到NAcs，PrL投射到NAcc。接下来运用病毒注射选择性激活或抑制PrL-NAcc谷氨酸能投射，病毒注射后15天进行了5-d UMS。行为实验前30分钟给予CNO进行行为测试。在旷场测试中，PrL到NAcc的谷氨酸能投射的激活/抑制对总运动距离或中心进入次数没有显著影响。这表明PrL-NAcc谷氨酸能投射在5-d UMS后对运动活动没有作用。接下来，使用强迫游泳测试、糖水偏好测试和悬尾测试研究激活/抑制PrL-NAcc谷氨酸能投射对5-d UMS后类似抑郁行为的影响。结果显示PrL-NAcc谷氨酸能投射的激活减少了不动时间，PrL-NAcc谷氨酸能投射的抑制对强迫游泳测试中的不动时间没有影响。在糖水偏好测试中，PrL-NAcc谷氨酸能投射的激活增加了蔗糖偏好。在悬尾测试中，PrL-NAcc谷氨酸能投射的激活减少了不动时间。接下来，通过免疫荧光研究了激活/抑制PrL-NAcc谷氨酸能投射对NAcc中RASD2阳性和DRD2阳性神经元水平的影响。作者发现PrL-NAcc谷氨酸能投射的激活增加了NAcc中RASD2和c-Fos表达，而PrL-NAcc谷氨酸能投射的抑制减少了c-Fos表达。

综上所述，当前的研究发现证明了RASD2在PrL至NAcc回路中调节抑郁样行为中扮演着关键的角色，并揭示了含有多巴胺D2受体的神经元对 PrL-NAcc 投射的调制作用。这些结果为开发治疗抑郁症的新分子靶点提供了实质性的证据，并为抑郁症的精准医学治疗奠定了理论基础。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-024-02684-5

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