《Biomaterials》华南理工大学边黎明/张琨雨：生物活性纳米复合水凝胶增强骨肉瘤术后免疫治疗和骨再生

Hydrogel

骨肉瘤是一种恶性骨肿瘤，通常以高hedgehog信号活性、残余肿瘤细胞和大量骨缺损为特征，对治疗反应和手术后恢复构成重大挑战。

2024年7月29日，华南理工大学边黎明、张琨雨和华中科技大学刘国辉共同通讯在Biomaterials 上在线发表题为“Bioactive nanocomposite hydrogel enhances postoperative immunotherapy and bone reconstruction for osteosarcoma treatment”的研究论文。该研究开发了一种纳米复合水凝胶（Vis-αPD-L1），用于持续共递送生物活性镁离子、抗PD-L1抗体（αPD-L1）和hedgehog通路拮抗剂vismodegib，以根除残余肿瘤细胞，同时促进术后骨再生。

在胫骨骨肉瘤的小鼠模型中，水凝胶介导的联合治疗显著抑制肿瘤生长，并通过增强CD8+ T细胞的活性增加了动物的存活率。同时，植入水凝胶通过长期缓释Mg2+改善成骨微环境，通过上调成骨基因表达促进骨缺损修复。21天后，Vis-αPD-L1凝胶组中ALP、COL1、RUNX2和BGLAP的表达水平分别是对照组的4.1、5.1、5.5和3.4倍。作者认为，Vis-αPD-L1水凝胶为治疗骨肉瘤和解决肿瘤相关的复杂骨疾病提供了一种有价值的参考策略。

骨肉瘤，影响儿童和青少年的最常见的恶性骨肿瘤，仍然是一个可怕的威胁，需要新的治疗策略。目前的治疗标准，包括手术切除、新辅助化疗、放疗和免疫疗法，在实现完全肿瘤根除和最佳骨组织再生方面遇到了障碍。然而，由于骨组织复杂的解剖结构，完全切除骨肉瘤仍然具有挑战性，常常导致术后复发和转移的风险增加。此外，广泛的手术切除可能导致不愈合的骨缺损或必须截肢，严重影响患者的生活质量，尤其是在儿科病例中。

目前的3年和5年无事件生存率分别为59%和54%，迫切需要改善预后和长期保护骨健康。然而，残留骨肉瘤细胞清除和骨修复之间确实存在冲突。虽然在手术切除后有效消除残留肿瘤细胞，以防止复发和转移至关重要，但所使用的化疗和放疗等方法也可能对骨再生产生不利影响。这些疗法会破坏骨的再生微环境，破坏骨细胞的增殖和分化，并损害骨组织的自然愈合和再生。因此，仍需要在消除癌细胞和促进骨再生之间取得平衡的创新方法。

免疫检查点抑制剂、单克隆抗体、癌症疫苗和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）在内的靶向免疫疗法在治疗血液恶性肿瘤（如骨髓瘤和白血病）方面应用前景广阔，但由于靶向功效低和局部治疗剂浓度不足，在实体瘤（如骨肉瘤）方面面临一定挑战。因此，抗PD-L1抗体（αPD-L1）等免疫治疗剂的局部给药，成为增强骨肉瘤治疗效果的有效途径。此外，一项临床试验（NCT03282344）验证了hedgehog信号转导活性是肉瘤患者的预测生物标志物，建议将FDA批准的hedgehog通路抑制剂vismodegib作为骨肉瘤治疗的潜在候选药物。然而，仍需进一步研究肉瘤中hedgehog信号和免疫微环境之间的相互作用。

生物活性纳米复合水凝胶用于增强骨肿瘤免疫治疗和骨再生示意图 （摘自Biomaterials ）

具有3D网络结构的水凝胶具有独特的多孔结构、力学性能、生物相容性和生物活性，已成为癌症治疗和组织工程药物递送的重要载体。水凝胶能够在肿瘤部位局部和持续释放免疫治疗剂，增强肿瘤靶向功效，同时最大限度地减少全身毒性。此外，水凝胶还可以通过模仿骨组织的天然细胞外基质（ECM）在骨再生中发挥重要作用。该团队之前的研究表明，负载有生物活性Mg2+的纳米复合水凝胶具有成骨潜力，为骨细胞的浸润、增殖和分化创造了合适的环境。考虑到骨肉瘤的情况，促进生成骨可能会抵消肿瘤引起的骨吸收，从而限制转移。然而，大多数骨肉瘤是成骨细胞性的，而纯粹的溶骨性或混合性母细胞/溶解性则要罕见得多，限制了该方法的应用。此外，水凝胶的可注射性和自愈性使肿瘤切除后能够有效填充不规则骨缺损，为骨肉瘤提供了一种可行的术后治疗途径。

该研究提出了一种整合αPD-L1、vismodegib和Mg2+的生物活性纳米复合水凝胶，以增强联合骨肉瘤免疫治疗和骨再生。切除原发性肿瘤后，在骨缺损处注射水凝胶可延长αPD-L1和vismodegib的释放。该方法有效地调节了前哨淋巴结（SLN）中的免疫反应，增强了被侵入肿瘤细胞抑制的活化CD8+ T细胞的活性。同时，体外试验中，释放的Mg2+促进了骨间充质干细胞（BMSC）的成骨分化，可能进一步促进术后骨缺损的骨再生。因此，纳米复合水凝胶具有有效清除残余肿瘤细胞和促进骨肉瘤手术切除后骨愈合的双重功能，为骨肉瘤的保肢治疗提供了潜在解决方案，并改善了患者的生活质量。此外，该研究可能会为解决肿瘤相关骨复合疾病带来的复杂挑战开辟新道路。

参考消息：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961224002485

来源：iNature