经皮去肾神经术为治疗难治性高血压提供新选择——访天津市第一中心医院心血管内科卢成志教授

高血压是一种常见的慢性疾病 ,是心血管疾病的独立危险因素之一。据统计，全球高血压患者数量已超过10 亿人。随着人口老龄化和生活方式的改变,高血压的发病率仍在不断上升,但是高血压的知晓率、诊断率及控制率都很低。天津市第一中心医院心血管内科卢成志教授在接受采访时介绍说,近年来发表的多项研究证实经皮去肾神经术(renal denervation,RDN)在治疗未被控制的原发性高血压方面安全有效,国内外指南或声明也进行了相关推荐 ,RDN已成为除药物治疗和生活方式干预外的一种重要的高血压治疗方式。

图：卢成志教授 (右一)在介入手术中

阻断肾交感神经可控制高血压

卢成志教授首先介绍说 ,高血压发病机制涉及多种病理生理因素,包括肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)的不当激活、交感神经系统(SNS)(激活增强)活性亢进、肾脏对水钠的处理异常,以及血管因素(如老年人由动脉硬化导致的高血压)等。肾脏交感神经系统过度激活是导致高血压最重要的病理生理机制之一,交感神经系统激活后可通过中枢交感神经系统激活和外周交感神经系统激活两条路径导致高血压的发生。肾动脉附近分布着丰富的交感神经,交感神经有传入神经和传出神经。交感传出纤维的过度激活可以使肾素分泌增加、肾性的水钠潴留、肾血管的收缩,进而导致血压增高。传入交感神经系统激活,也会导致中枢交感神经系统的激活,导致全身交感神经系统激活 ,进而导致高血压的 发生发展。阻断肾交感神经可以调 节肾和中枢神经之间过度激活的 交感神经信号 ,降低肾和全身交感 神经活性 ,从而起到控制高血压发生、发展的作用。

卢成志介绍 ,RDN 最早是通过外科手术切除腹腔交感神经,随着介入技术的发展,现在可通过介 入治疗手段进行 RDN 手术。RDN 是一种非药物治疗顽固性(难治性或控制不佳)高血压的新技术,是近年来高血压治疗领域的一个研究热点。肾脏的传出神经纤维和传入神经纤维在分布上有较高的吻合度,往往混合在一起,RDN 时这两种神经纤维都同时被破坏,因此 RDN的作用不仅在于消除肾脏的传出神经纤维,也消除肾脏的传入神经纤维。RDN 主要采用射频能量、超声能量、冷冻能量、化学物毁损等方式,将位于肾动脉外膜上的交感神经纤维进行一定程度的损毁,带来全身交感神经兴奋水平下降,从而降低肾交感神经的活性 ,进而引起动脉血压下降 ,利于减轻 高血压。目前常用的方法为射频消融技术 。RDN 治疗的患者通常可 较快恢复自主活动 ,大多数两三天 左右即可出院。

1. 全天候降压 ,RDN 术后患者血压通常能够在全天范围内得 到有效控制 , 无论是白天还是夜 间 , 均可改善血压高带来的不适 , 并且不受患者行为所带来的影响。
   

2. 安全性良好 ,RDN 术为微创介入手术,手术区域为肾动脉,术后无植入物,不涉及永久植入,虽为有创操作但侵入性低,整体安全性较高,无全身不良反应,患者较快恢复,能够被患者所接受。三、提高了患者依从性。药物治疗、生活方式干预治疗高血压均为一线推荐,但治疗过程中存在依从性差或药物不耐受的问题。RDN 术人群主要为难治性高血压、药物使用不规律致血压难以控制的患者,术后常可显著降低血压,减少甚至停用降压药物,进而提高患者依从性 ,RDN 提供了一种有效的替代疗法 ,有效解决高血压患者服药依从 性这一难点问题。
   

卢成志教授说 ,RDN主要用于降低肾脏交感神经的激活,除高血压外其他多种心血管疾病甚至非心血管疾病中也常伴有交感神经的激活。有研究认为,RDN 可降低全身交感神经活性,除了能为高血压患者降低血压之外,还有望在改善胰岛素抵抗、改善肾功能、改善慢性心力衰竭等以及在治疗睡眠呼吸暂停综合征等方面发挥独特优势,通过抑制交感神经活性改善上述疾病的预后,从而提升患者的生活治疗和生活幸福感。

RDN 安全有效

卢成志教授介绍 ,大量研究表明高血压患者交感神经过度激活,是导致高血压发生发展和心血管事件发生的重要机制,降低高血压患者的过度交感神经活动是防治高血压的重要策略。RDN目前主要适用于难治性高血压患者和多种降压药物治疗后血压控制不佳的患者,RDN 也适用于不耐受或不依从抗高血压药物治疗的患者,但所有接受 RDN 疗法的高血压患者均需要完善检查排除继发性高血压,并且肾动脉解剖结构适合。

临床上难治性高血压是指同时使用3类降压药物,通常包括长效钙通道阻滞剂、肾素 - 血管紧张素系统阻滞剂(血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂)在改善生活方式基础上,使用了包括利尿剂在内的3种以上降压药,但血压仍高于目标(收缩压≥140 mmHg,舒张压≥90 mmHg),或者使用超过4 种抗高血压药物后血压才能控制的患者。这类患者往往更容易且更早发生心、脑、肾及外周血管的损害且预后较差。另外,难治性高血压患者需要大量服药 ,随着用药种类和数量的增加有可能增加不良反应发生的风险 ,并 影响患者对治疗的依从性 ,进一步 影响降压疗效 。因此 ,探索非药物 治疗领域或介入治疗高血压成为 国内外学者研究的热点。

卢成志教授介绍说 ,随着射频消融技术的发展,澳大利亚莫纳什大学 krumHenry 等人利用这类技术开 展了治疗难治性高血压的试验,并于2009年首次在Lancet杂志上报道了相关研究,开创了 RDN 介入治疗高血压的一个全新的途径。此后,多项有关 RDN 安全性和有效性的临床试验在世界各国陆续开展,RDN治疗高血压的疗效和安全性已经在现有临床研究中得到证实。

在 RDN 有效性方面 ,最早进 行 的 Symplicity HTN-1研 究的3年随访结果显示 ,平均收缩压下降 32.0mmHg,舒张压下降14.4mmHg , 初步显示了该技术的疗效。

近年来 ,国内外众多学者在不断研究、完善和验证 RDN 的降压效果,SPYRAL HTN-OFF MED 研究、SPYRALHTN-ONMED研究、GlobalSymplicity Registry(GSR)研究等得到的研究结果,证实了RDN 术在治疗难治性高血压方面的积极作用。GSR 为全球规模最大、随访时间最长的 RDN 真实世界的研究,其研究结果显示接受 RDN 治疗的患者,无论诊室血压还是 24 h动态血压均显著降低。并且随访结果显示,3 ~6 个月时诊室收缩压绝对值降低 9 mmHg,3年后诊室收缩压绝对值降低18 mmHg。

使用中国原创标测技术的 SMART 研究 ,也证实采用肾标测/选择性RDN治疗可实现降低高血 压患者用药负担和降低血压的双 重目标 。2023 年 5 月17日 ,欧洲 介入心脏病学大会公布了 SMART 研究结果 。研究显示 ,以诊室收缩 压<140 mmHg 为标准 ,RDN 组患者所需的药物明显减少。在主要安全终点方面 ,RDN 治疗成功率为100%,无死亡、重度肾功能损害发生;肾动脉狭窄、不良事件发生率、严重不良事件发生率、严重心脑血管事件发生率方面,RDN 组与假手术对照组无明显差异。SMART 研究最重要的意义在于验证了高血压患者在接受 RDN 治疗后,在少服用降压药物的情况下血压仍达到理想目标,这一发现为 RDN 在高血压领域有积极的治疗效果提供了重要的证据。

此外 ,在安全性方面从目前的 RDN相关的临床研究中可见 , RDN 降压治疗的安全性还是令人满意的。未发现严重的操作相关性并发症,且术后随访肾功能、肾血流量、肾动脉结构等未发现明显改变,脑卒中、心肌梗死、性功能障碍、膀胱功能障碍和下肢不适等不良事件发生风险也未见显著增加。RDN 术后降压疗效的持久性是备受关注的临床问题。SYMPLICITY GSR、SYPRAL HTNON-MED和RADIANCEHTN-SOLO 等多项研究显示,RDN的降压有效性可持续长达 3~10年且降压效果随时间推移有增强趋势,有望对高血压患者的长期管理产生积极影响。

卢成志教授介绍 ,RDN 是一种新兴的高血压微创疗法,通过去除肾神经支配治疗高血压,是安全有效的新型治疗方法,多个国家高血压相关指南或专家共识对RDN的安全性和有效性给予了肯定并作出了不同级别的推荐 ,其中包括《2023中国高血压指南》《美国心脏协会关于高血压的最新声明》《2022 荷兰RDN 共识声明》等 , RDN为药物控制血压不佳和难治性高血压等患者提供了新的治疗手段。2023年6月24日,在意大利米兰召开的欧洲高血压学会 (ESH)发布了更新后的《2023版欧洲高血压学会动脉高血压管理 指南》, 与 2018 版指南相比 RDN在高血压治疗中的地位得到了更加充分的肯定。在 2023 年指南中 RDN 获得了 Ⅱ类推荐 ,B 类证据级别,同时对于下列情况新版指南也作出了正向推荐,如血压控制不佳的顽固性高血压,除加大药物剂量外 RDN可作为额外的治疗选择;即便患者目前正在服用的降压药物少于 3 种,但如果患者药物依从性不佳或者药物不耐受可考虑RDN 治疗。

RDN 治疗适用人群

卢成志介绍，依据现有的国内外循证医学证据 ,《RDN治疗高血压中国专家科学声明》对 RND 在 高血压患者中的应用提出了如下建议：

1. 在难治性高血压患者的降压治疗中 ,RDN 能进一步降低血压幅度、提高血压达标率 ,可以作为降压治疗的策略之一。

2. 在使用 2 种及 2 种以上降压药物规范治疗1个月后,血压仍未控制(诊室血压≥150/90 mmHg和 24 h ASBP≥135 mmHg)的高血压患者,需要对患者治疗依从性进行评估,以确定 RDN降压治疗的利弊,当利大于弊时,RDN 可以考虑作为降压治疗的一种方法。
   

3. 对治疗依从性差或不耐受多个种类降压药物，从而导致血压未得到有效控制的高血压患者，在患者与医师共同决策过程中表达倾向接受 RDN 治疗，RDN 可以作为降压治疗的一种选择。
   

4. 在决定进行 RDN 术前 ,应进行诊室血压、动态血压和家庭血压测量 ,确定血压水平,并对继发性高血压进行充分的筛查。术前必须仔细评估肾动脉解剖结构 ,明确肾功能是否适合 RDN 治疗。
   

5. 在决定进行 RDN术前 ,对拟行RDN的患者都应该先进行有效面谈及沟通 ,充分告知 RDN 可能的获益和风险 ,以及目前的局限性 , 同时进行心血管风险的评估和心理评估后方可实施 RDN。

6. 开展 RDN 治疗的中心应该同时具有高水平的高血压诊断和治疗中心、高水平的介入性血管治疗中心。开展 RDN介入诊疗术的医师应具备良好的心脏导管或外周导管操作能力;独立处理各种并发症的能力;并在进行严格的培训(模拟器+实践操作)后开展RDN 手术。开展 RDN 介入诊疗的医师应参与RDN的全过程管理,包括病例选择、术前评估、手术计划制定、围手术期管理、康复指导和术后随访等。必要时与肾科、血管外科和麻醉科医师组成多学科团队,协商决策。

7. RDN 术后至少进行连续 1年 的随访 , 评估和监测 RDN 的有效性和安全性。
   

《RDN 治疗高血压中国专家科学声明》同时不建议 RDN 应用于以下高血压患者:单侧或双侧肾动 脉形状结构不适宜手术的患者(肾动脉狭窄>50%、肾动脉瘤、肾动脉畸形、肾动脉纤维肌发育不良); 肾移植患者;eGFR<45ml/(min.1.73m2 ); 6 个月内有心血管事件(稳定或稳定型心绞痛、心肌梗死)、脑血管事件(脑卒中、脑血管意外、短暂性脑缺血发作)；年龄<18岁；未治疗的严重的心脏瓣膜病。

卢成志教授最后表示 ,RDN是一种安全有效且耐受性良好的血管内介入治疗,具有良好的应用前景。RDN 技术相对简单,但在实际临床应用过程中需要提前对临床医生进行培训,包括临床应用器械的特征、注意事项以及术前、术中和术后的注意事项等,做到全流程管理和培训,在保障患者安全的同时达到良好的降压作用。合理选择RDN 人群是亟待探索的临床问题, 最新 ESC高血压委员会和 EAPCI RDN 治疗高血压临床共识对RDN临床应用推荐内容进行了更新 , 至此 RDN治疗不再局限于难治性高血压患者 ,RDN适应证 已扩展至未被控制的高血压，年龄较小、心率较快和舒张压较高等人 群可能更适合进行RDN 治疗。

除了选择适宜的患者 , 临床中,如何针对不同情况选择合适的消融策略,还需积累更多的经验。未来研究需关注 RDN 的个性化治疗策略、与其他治疗方法的联合应用以及在不同类型高血压患者中的疗效,通过不断优化 RDN 技术与治疗方案来提高治疗效果和确保患者安全。RDN 作为一种微创高血压器械治疗技术虽然临床研究时间较短,但在降压治疗方面已经展示出良好的有效性和安全性,相信随着 RDN 技术的不断完善以及消融器械的推陈出新,该技术的应用空间将得到进一步拓展并为广大高血压患者带来福音。“生活方式干预、药物治疗、手术介入治疗”或将成为高血压治疗中的"三驾马车”,一起为血压达标保驾护航。

专家简介

卢成志

天津市第一中心医院

教授 ,主任医师,博士生导师,现任天津市第一中心医院心血管内科亚专科冠心病科主任。长期从事冠心病,高血压,心肌病,心律失常等疾病的诊疗、教学和科研工作,熟练掌握冠心病,心脏瓣膜疾病及各种心律失常的介入性治疗技术。任海峡两岸医药卫生交流协会心血管专业委员会主任委员、天津市医学会心血管病学分会副主任委员、天津市心脏学会心脏影像专业委员会副主任委员等。曾获天津市优秀党务工作者、天津市 人民满意的好医生、天津市五一劳动奖章先进个人等荣誉称号。

文章来源：《中国当代医药》 2024 年 5 月第 31 卷第 15 期

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