Cell Metab丨丁楅森/曹中炜/叶庭洪团队合作发现多巴胺修饰肺血管Angiocrine铁死亡靶点促再生并抗纤维化

器官纤维化是多种疾病的主要病理学特征，而全球疾病死因约有三分之一归于纤维化【1】。肺纤维化导致患者呼吸衰竭和死亡，平均生存周期低于肺癌。现有药物无法有效逆转纤维化进程。促进纤维化肺组织再生可望恢复受损的肺泡和血管结构，为包括肺纤维化在内的多种疾病治疗提供策略。因此发掘肺修复中促再生并抑制纤维化治疗靶点具有临床价值。

丁楅森和曹中炜以往工作发现血管内皮细胞通过旁分泌“Angiocrine”因子与邻近的上皮、间质及血液细胞互作从而调控肺的再生和纤维化【2-8】。2024年8月6日，四川大学丁楅森/曹中炜团队和华西医院叶庭洪、蒲强、张鸣及哈医大杨力明合作在Cell Metabolism杂志发表题为Dopaminylation of endothelial TPI1 suppresses ferroptotic angiocrine signals to promote lung regeneration over fibrosis的研究论文，通过整合点击化学、蛋白组学、基因敲除/敲入鼠、临床分析等多学科手段，发现多巴胺通过修饰肺血管triosephosphate isomerase 1 (TPI1) 调控Angiocrine因子，抑制铁死亡从而促进肺再生并抑制纤维化。

单胺类神经递质，如多巴胺、五羟色胺、去甲肾上腺素和组胺，可以通过TGM2酶活性共价修饰蛋白质。作者们首先利用小鼠肺再生模型、单细胞测序 （scRNA-seq） 、血管内皮特异性敲除TGM2 （Tgm2i∆EC/i∆EC） 以及特异性敲入铁死亡抑制因子GPX4 （Gpx4EC KI） 和FSP1 （Fsp1EC GOF） 小鼠，发现TGM2依赖的多巴胺化修饰通过抑制血管内皮铁死亡促进肺的再生。为了在血管内皮细胞中鉴定多巴胺化修饰的靶蛋白，作者们整合了化学蛋白质组学和点击化学技术发现内皮细胞TPI1是主要的多巴胺化修饰蛋白。作者们进一步利用体外筛选、体内模型以及内皮特异性基因敲除/敲入鼠，证明了TPI1作为TGM2介导的多巴胺化修饰靶点，在肺再生过程中抑制内皮细胞铁死亡。

作者们进一步发现，在再生肺内皮细胞中阻断TPI1多巴胺化会诱发铁死亡，重编程血管微环境Angiocrine信号，促进血管周成纤维细胞的活化，并抑制肺泡上皮细胞的再生。在肺纤维化患者和肺纤维化小鼠模型中，作者们发现肺内皮细胞TPI1多巴胺化修饰的水平显著降低。而通过小分子药物恢复内皮TPI1多巴胺化修饰水平，能够抑制内皮细胞铁死亡，回复促再生Angiocrine因子，减轻肺纤维化。

总之，该研究发现了肺血管微环境靶点TPI1的多巴胺化修饰抑制铁死亡，从而维持促再生的angiocrine功能，并抑制肺纤维化。所揭示的Angiocrine调控机制可为器官纤维化的再生疗法提供靶点，开发靶向血管微环境药物。

四川大学莫春横博士及研究生黎慧、闫孟利、许诗雨、吴锦焰、李家晨和杨昕淳为论文的共同第一作者，通讯作者为四川大学丁楅森、曹中炜、叶庭洪、蒲强、张鸣，以及哈医大杨力明教授。

丁楅森与曹中炜课题组基于四川大学华西二院/生命科学院//生物治疗国重，以及呼吸和共病全国重点实验室，长期合作研究肺和肝修复中的血管微环境，开发基于Angiocrine功能的药物，并开展临床实验。团队竭诚招聘上游靶点研究，药物开发，人群临床研究及药物临床实验，化学生物学，生物信息及多组学等学科的研究员，副研究员，博士后及实验人员。并热烈欢迎感兴趣的研究生及本科生加入。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.07.008

制版人：十一

参考文献

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8. Zhang, H., Ma, Y., Cheng, X., Wu, D., Huang, X., Chen, B., and Cao, Z. (2021). Targeting epigenetically maladapted vascular niche alleviates liver fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis.Science translational medicine, 13(614), eabd1206.

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