SGLT-2i临床用药30问（上）！《基层2型糖尿病患者SGLT-2i使用专家建议》重磅发布！

SGLT-2i用药30问（上）

2024年7月，由江苏省医学会糖尿病学分会基层学组，江苏省基层卫生协会内分泌专业委员会，江苏省老年医学学会老年内分泌专业委员会，江苏省预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会，南京糖尿病并发症研究会老年分会专家共同制定的《基层2型糖尿病患者钠-葡萄糖共转运体2抑制剂使用专家建议》（下文简称《专家建议》）于《中国临床研究》杂志重磅发布，为基层医疗结构规范、合理、安全使用钠-葡萄糖共转运体2抑制剂（SGLT-2i）提供指导建议。《专家建议》总结了临床实践中应用SGLT-2i时可能遇到的数十项问题，并逐一给出建议。

通讯作者为南京医科大学附属老年医院内分泌科主任、糖尿病中心主任唐伟教授和南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科主任毕艳教授。

问题一：SGLT-2i的作用机制？

SGLT-2i的糖苷配基与葡萄糖竞争性结合肾脏SGLT-2，从而抑制其活性，减少近端肾小管上皮细胞对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，增加尿葡萄糖的排泄，从而降低血中葡萄糖的水平。因此，SGLT-2i的降糖作用不依赖于胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性的改善。

问题二：我国上市的SGLT-2i？

我国上市的SGLT-2i现有5种，包括达格列净、恩格列净、卡格列净、艾托格列净和恒格列净（表1）。此外，已有恩格列净、达格列净和恒格列净与二甲双胍以不同剂量比例组成的复方制剂。

问题三：SGLT-2i的适应证?

在饮食控制和运动基础上，用于改善T2DM患者的血糖控制。SGLT-2i均可和二甲双胍联用，恩格列净、达格列净及恒格列净可单药使用。卡格列净和恩格列净可与磺脲类联合应用。恒格列净可与二甲双胍和瑞格列汀三药联合应用。达格列净和恩格列净可与胰岛素联合应用。此外，达格列净和恩格列净获批用于CKD和HF适应证（表3）。

问题四：SGLT-2i的禁忌证?

依据SGLT-2i说明书，禁忌证包括：（1）对药物活性成分或任何辅料有严重超敏反应史者禁用，如过敏反应或血管性水肿；（2）1型糖尿病（T1DM）患者；（3）糖尿病酮症酸中毒（DKA）患者；（4）因缺乏用药的安全性和有效性数据，18岁以下儿童禁用；（5）采用母乳喂养的哺乳期患者；（6）妊娠期：恒格列净与艾托格列净禁用于妊娠期患者，达格列净、恩格列净与卡格列净在妊娠中期和晚期不推荐使用；（7）肾功能不全患者：卡格列净、恒格列净与艾托格列净在重度肾损害[估算的肾小球滤过率（eGFR）低于30mL/min/1.73m^2]禁用，恩格列净和达格列净透析患者禁用。（8）肝功能不全：达格列净、卡格列净、艾托格列净与恩格列净不推荐重度肝功能不全患者使用；恒格列净在中重度肝功能不全患者建议减量至每日5 mg使用。

问题五：SGLT-2i餐前还是餐后服用?

高脂饮食对SGLT-2i药代动力学具有一定影响，血浆药物峰浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）均有所下降，但不具有临床意义，因此空腹或进食后服用均可。

SGLT-2i通过抑制SGLT-2和/或SGLT-1的作用减少葡萄糖重吸收，降低肾糖阈而促进尿葡萄糖排泄，从而降低血液循环中葡萄糖水平。卡格列净同时抑制SGLT-2和SGLT-1。考虑到肠道葡萄糖吸收的延缓可能会降低餐后血糖波动，可在每天第一餐餐前服用。

问题六：应用SGLT-2i时运动需要注意什么?

在使用SGLT-2i尤其是联合胰岛素和口服胰岛素促泌剂时，依据患者的年龄和病情适时调整运动计划，避免低血糖、低血压及跌倒等意外伤害事件的发生。运动过程中若出现低血糖，应立即停止运动并进食含碳水化合物的食物。若出现疲乏、无力、头晕、心前区隐痛或不适等，应立即停止运动，防止摔伤，必要时及时就医。

问题七：以心脑血管获益为目的，如何应用 SGLT-2i?

伴有ASGVD的T2DM患者，选择有循证证据的SGLT-2i，可显著降低三点（心血管死亡、心肌梗死、卒中）主要心脑血管不良事件（3P-MACE）风险。EMPA-REG Outcomes研究表明，恩格列净显著降低3P-MACE风险（-14%）和心血管原因死亡风险（-38%） 。CANVAS Program研究显示，卡格列净降低3P-MACE风险（-14%）以及心血管死亡风险（-13%）；CREDENCE研究中，卡格列净能够显著降低3P-MACE风险（-20%）及心血管死亡风险（-22%）。DECLARE-TIMI 58研究显示，达格列净降低3P-MACE风险（-7%）及心血管原因死亡风险（-2%）；DAPA-HF研究证实达格列净显著降低心血管原因死亡风险（-18%）。

问题八：以心功能获益为目的，如何应用SGLT-2i?

SGLT-2i可以降低糖尿病患者和非糖尿病患者以HF为主的心血管事件，改善心功能作用约在治疗2~4周后出现，且随时间延长而增大。SGLT-2i可改善HF所有阶段（急性、近期恶化和慢性）的预后，这种获益在射血分数降低的心衰（HFrEF）和射血分数保留的心衰（HFpEF）中是一致的。目前，达格列净和恩格列净已获得治疗HF的独立适应证。对于合并心血管疾病或心血管高危风险的T2DM患者，无禁忌证情况下，推荐使用SGLT-2i降低因HF住院风险，需在急性HF或HF恶化患者血流动力学稳定后启用。以HF治疗为目的时，患者使用SGLT-2i的目标剂量（详见表1） ，不推荐超目标剂量治疗HF。

问题九：以肾保护为目的，如何应用SGLT-2i?

SGLT-2i可改善肾脏复合终点、延缓eCFR的下降及降低尿白蛋白，具有独立于降糖之外的肾脏保护作用。CREDENCE研究显示，卡格列净显著降低肾脏复合硬终点（终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡）风险30%，降低白蛋白尿达32%。DAPA-CKD研究结果提示，达格列净降低白蛋白尿29%及主要终点（ eGFR下降≥50% ，进展至终末期肾病，心肾死亡）风险39%，肾脏特异性复合终点（ eGFR下降≥50%，进展至终末期肾病，肾性死亡）风险44%。EMPA-KIDNEY研究显示，恩格列净显著降低肾脏终点事件（终末期肾病、eGFR持续下降至<10 mL/min/1.73m^2）、肾性死亡或随机分组后eGFR持续下降≥40%）风险29%。

问题十：SGLT-2i超说明书联合降糖方案有哪些?

超说明书联合降糖方案包括：（1）二甲双胍联合二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）及SGLT-2i三联方案（恒格列净已获批适应证）。（2）合并ASGVD或高ASVCD风险、HF或CKD 的T2DM患者，可联合使用SGLT-2i与GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）。此外，还有SGLT-2i 与噻唑烷二酮以及α糖苷酶抑制剂等联合应用的临床研究。

问题十一：SGLT-2i合并用药的注意事项有哪些?

（1）药动学相互作用：SGLT-2i主要通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UCT）代谢，达格列净、卡格列净、艾托格列净和恒格列净极少经细胞色素P450酶（CYP450酶）代谢，与其他药物发生药动学的相互作用的风险较小。卡格列净300 mg可增加地高辛的Cmax达36%，合并使用时应密切监测地高辛的血药浓度。与利福平合并使用时，卡格列净和恒格列净的AUC降低，有降糖疗效下降的影响。（2）药效学相互作用：卡格列净（100 mg和300 mg）与胰岛素和磺脲类药物联合使用发生低血糖的风险更高，需注意血糖水平监测。糖尿病状态可导致肾皮质缺氧以及缺氧型肾损伤，SGLT-2i可能会加重皮质髓质交界处缺血缺氧，合并使用非甾体抗炎药（NSAIDs）或者造影剂时会进一步增加肾髓质缺血性损伤的风险。为减少造影剂肾病的风险，SGLT-2i的使用应延迟至含碘造影剂检查完成后2周。SGLT-2i联用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素1型受体阻断剂（ARB）时，需警惕出现急性肾损伤（AKI）的可能。

问题十二：SGLT-2i常见不良反应有哪些?

（1）生殖、泌尿系统感染：包括女性外阴、阴道真菌感染和男性龟头炎。泌尿系统感染表现为尿频、夜尿、多尿、排尿不适、肾盂肾炎甚至脓毒血症。严重感染者可出现会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽，Fournier's gangrene），后者罕见但可危及生命。（2）糖尿病酮症及酮症酸中毒：在术后、感染、过度减重、低碳水化合物饮食或总热量摄入过少、胰岛β细胞功能受损、减少或停用外源性胰岛素以及酗酒等，发生酮症及酮症酸中毒的风险更高。（3）血容量减少：表现为口渴、脱水、体位性或症状性低血压、急性一过性血清肌酐升高和eGFR降低。（4）低血糖：SGLT-2i与胰岛素，胰岛素类似物或促泌剂（包括磺脲类、格列奈类）联用时可能出现。（5）下肢截肢风险：SGLT-2i对下肢截肢风险的影响尚不明确。CANVAS研究中观察到卡格列净组患者脚趾及足中部的截肢风险上升，但在其他研究中并无统计学差异。（6）骨质疏松及骨折风险：CANVAS研究中，卡格列净组患者骨密度降低及骨折风险上升。（7）肌少症风险：研究显示SGLT-2i可引起体重下降和肌肉量的减少。但EMPA-ELDERLY 研究结果提示，恩格列净不影响患者肌肉质量或力量。（8）其他不良反应：少见超敏现象，如皮疹、血管性水肿、荨麻疹等。

问题十三：出现生殖、泌尿道感染如何处理?

考虑到SGLT-2i的获益，轻度尿路感染多数情况下无需停药，可边抗感染治疗边观察。中重度泌尿生殖感染，建议暂停SGLT-2i。尿路感染治疗时注意多饮水、促排尿，足量、足疗程抗感染治疗。抗感染药物治疗结束后2~6周复查菌尿情况。根据尿培养和药敏结果用药，糖尿病合并尿路感染选用抗菌药物还需考虑肾功能等情况。真菌感染应行抗真菌治疗，苏打水清洗生殖器，咪康唑乳膏、克霉唑软膏局部涂抹。女性生殖道真菌感染可使用咪康唑栓剂，必要时请妇科会诊。当发现疑似Fourniers坏疽病例，应立即开始使用广谱抗生素和外科清创术治疗，停用SGLT-2i，及时转诊至上级医院。

问题十四：SGLT-2i引发DKA的原因和处置原则?

SGLT-2i 引发的DKA分为：高血糖性DKA （ 血糖≥13.9 mmoL/L）和非高血糖性酮症酸中毒（euDKA，血糖<13.9 mmol/l），约70%为euDKA。使用SGLT-2i期间发生DKA的常见诱因包括出现应激、感染、碳水化合物摄入过少、胰岛素剂量短时间内减量过多（>20%）、大量饮酒及围手术期等状态。euDKA的治疗原则包括足量补液、补充胰岛素、纠正酸中毒（动脉血pH＜6.9时应输注碳酸氢盐）、维持电解质平衡、去除诱因和防治并发症，及时停用SGLT-2i并换用其他降糖方案。

问题十五：肾功能不全的患者，如何调整治疗方案?

临床上需结合患者心肾功能状态，选择合适的SGLT-2i治疗（表4）。为实现心肾保护作用，有专家建议对eGFR≥20 mL/min/1.73m^2的T2DM患者优先选择达格列净和恩格列净。根据说明书，恩格列净在eCFR≥20 mL/min/1.73m^2时可起始使用；达格列净在eGFR≥25 mL/min/1.73m^2时可起始使用；恒格列净在eGFR≥30 mL/min/1.73m^2可起始使用。在治疗过程中，eGFR持续下降的患者需增加肾功能检查次数，并及时调整SGLT-2i剂量和种类。

需注意在低血容量情况下，SGLT-2i有增加AKI的风险，当T2DM患者在短期内出现血肌断持续升高（升高50%或以上）、尿量迅速减少[<0.5 mL/（ kg · h）]或eGFR下降超过25%时，应警惕AKI的可能，此时不建议启用SGLT-2i。若患者正在用SGLT-2i，原则上应立即停用，并转诊至上级医院治疗和评估。待患者处于肾功能恢复期（尿素氮、血肌醉水平趋于正常及eGFR≥45 mL/min/1.73m^2时，考虑按起始剂量重新使用SGLT-2i，同时密切监测肾功能变化。

信源

江苏省医学会糖尿病学分会基层学组，江苏省基层卫生协会内分泌专业委员会，江苏省老年医学学会老年内分泌专业委员会，等.基层2型糖尿病患者钠—葡萄糖共转运体2抑制剂使用专家建议[J].中国临床研究，2024，37（7）：985-992.

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