Irg1/itaconate轴激活巨噬细胞吞噬，开辟卒中与腹膜炎治疗新路径

【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：本文深入探讨了Irg1/itaconate轴在调控巨噬细胞吞噬功能中的核心作用,不仅为理解巨噬细胞在炎症性疾病中的作用提供了新的视角，而且为治疗卒中、腹膜炎等严重疾病开辟了新的治疗途径。

研究背景

近年来，随着对免疫系统疾病发生发展地深入理解，我们了解到巨噬细胞作为固有免疫系统的关键细胞，其吞噬功能对卒中和腹膜炎等炎症性疾病的预后具有重要影响。然而，巨噬细胞在疾病中吞噬功能中的调节机制（特别是Irg1及其代谢产物itaconate在调控巨噬细胞吞噬功能方面的潜在作用）尚不完全清楚。2024年3月，The Lancet杂志发表了一篇题为“Targeted Macrophage Phagocytosis by Irg1/itaconate Axis Improves the Prognosis of Intracerebral Hemorrhagic Stroke and Peritonitis”的文章，为我们理解这一机制提供了新的视角。

研究方法

本研究是一项基础与临床相结合的研究，旨在探索itaconate能否调节巨噬细胞的吞噬功能，并阐明其潜在机制。研究纳入了不同基因型的小鼠，通过体内外实验，观察了Irg1/itaconate轴对脑出血（ICH）和腹膜炎预后的影响。具体分组包括野生型（WT）、Irg1基因敲除（Irg1−/−）和条件性敲除（cKO）小鼠，每组10只动物。干预措施包括给予4-octyl itaconate（4-OI），并采用时间延迟摄影、流式细胞术和免疫荧光染色等方法评价巨噬细胞的吞噬功能。

研究结果

红细胞吞噬能力下降与ICH预后恶化

在脑出血（ICH）小鼠模型中，研究发现Irg1在巨噬细胞/小胶质细胞中的耗竭显著降低了对红细胞的吞噬能力，具体表现为Irg1缺失组相较于对照组红细胞吞噬能力减弱（P＜0.05），进而导致ICH预后恶化。这表明Irg1在调控巨噬细胞吞噬功能中发挥着重要作用。

itaconate衍生物促进巨噬细胞吞噬

通过给予4-OI，研究观察到巨噬细胞的吞噬功能得到显著提升（P＜0.05,图1），这一发现揭示了itaconate及其衍生物在促进巨噬细胞吞噬方面的潜力。

注：A.基因表达的层次聚类分析；B.吞噬途径的GSEA分析；C.吞噬相关mRNA水平的RT-PCR分析；D～F.时间延迟摄影结果；G～I.流式细胞分析结果；J～K.免疫荧光染色结果。图1 Irg1/itaconate轴促进吞噬细胞的吞噬作用

金黄色葡萄球菌吞噬能力受损与腹膜炎预后恶化

在腹膜炎小鼠模型中，Irg1在巨噬细胞中的缺陷同样导致了对金黄色葡萄球菌（S. aureus）的吞噬能力下降，Irg1缺陷组相较于对照组吞噬能力减弱（P＜0.05），腹膜炎预后恶化（P＜0.05）。

itaconate通过Keap1/Nrf2/CD36轴发挥作用

此外，机制研究表明4-OI通过烷基化Keap1蛋白上的半胱氨酸155位点，促进了Nrf2的核内转移和Cd36基因的转录激活。在体外实验中，使用CD36中和抗体能够显著阻断4-OI增强的吞噬作用（P＜0.01），证实了CD36在Irg1/itaconate轴中的关键作用。

总结

本研究揭示了Irg1/itaconate轴在促进不同来源巨噬细胞吞噬功能中的作用，并发现该轴通过Keap1/Nrf2/CD36分子机制发挥作用。这为开发基于巨噬细胞的细胞疗法或基于itaconate的疗法治疗与吞噬功能相关的疾病提供了重要的基础。

参考文献

LUO Z, SHENG Z, HU L, et al. Targeted macrophage phagocytosis by Irg1/itaconate axis improves the prognosis of intracerebral hemorrhagic stroke and peritonitis[J]. E Bio Medicine, 2024, 101: 104993. DOI: 10.1016/j.ebiom.2024.104993.

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编辑：石头

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