李薇教授：HR+乳腺癌晚期一线内分泌治疗后，PI3Ki或AKTi 你Pick谁？最新研究力证AKT抑制剂更优

前言

内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线标准疗法，但针对这类人群疾病进展后的治疗，尚缺乏标准治疗方案。近年来，以PAM信号通路（PI3K/AKT/mTOR信号通路）中的关键分子为靶点的抗肿瘤治疗成为了针对乳腺癌内分泌±CDK4/6抑制剂经治人群的研究热点。2024年国际药物经济学与结果研究协会（ISPOR）大会上的一项间接治疗比较研究，评估了经FDA批准的Alpelisib（仅限PIK3CA激活突变）+氟维司群与Capivasertib（卡匹色替，适用于PIK3CA/AKT1/PTEN变异）+氟维司群两种PAM通路抑制剂治疗方案对PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的相对疗效和安全性1。对此，医脉通有幸邀请到江苏省人民医院李薇教授分享并解读此项研究，探讨PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌一线内分泌±CDK4/6抑制剂经治后的治疗选择。

打破治疗困境，PAM通路抑制剂引领HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗新方向

CDK4/6抑制剂重塑了HR+/HER2-乳腺癌的治疗格局，但仍有部分患者在接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后会产生耐药，导致疾病进展。多项研究发现，PAM信号通路与HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗耐药、CDK4/6抑制剂耐药密切相关2-4。不仅如此，PAM通路的激活与肿瘤的发生、进展和转移密切相关。研究发现，超50%的乳腺癌患者存在PAM通路基因变异，其中PIK3CA突变占大多数，约为40%，AKT1激活突变和PTEN失活变异发生率分别为3%和5%，并且中国乳腺癌患者的AKT1突变率更高，约为6%5-7。

PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+乳腺癌患者通常预后较差。多项研究发现，与PAM通路无变异的患者相比，存在PIK3CA/AKT1/PTEN变异的乳腺癌患者疾病进展与死亡风险更高，复发存活率及无病生存期（Disease-free survival，DFS）更差8-10。因此，这类患者存在较大的、未被满足的治疗需求，亟需探索并寻找有效的治疗策略。值得庆幸的是，随着临床研究的不断深入，靶向PAM信号通路抑制剂类药物为存在PAM通路异常的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了明显临床获益。在临床实践中，应尽早进行基因检测，以实现预后分层管理和精准治疗。依据NCCN乳腺癌指南建议，乳腺癌患者应在初次诊断转移性病变或疾病进展时进行PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测，以指导靶向治疗的选择。尽早检测不仅能为患者提供个性化治疗方案，还能在疾病早期采取有效治疗措施，从而提高治疗效果和改善患者预后。

目前，临床上常用的PAM信号通路变异检测方法，包括实时荧光定量逆转录PCR（RT-qPCR）和二代测序（NGS），与RT-qPCR相比，NGS检测通量高，可能会检测出更多的突变位点。乳腺癌患者在基因检测时，可优先考虑NGS检测，PCR作为备用方案。NCCN乳腺癌指南建议，HR+/HER2-的乳腺癌患者可通过NGS方法检测是否存在PIK3CA/AKT1/PTEN变异，在检测样本的选择上，应优先选择肿瘤组织，若无法获得肿瘤组织，也可考虑使用血浆ctDNA样本。

目前FDA已批准AKT抑制剂Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群用于PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌±CDK4/6抑制剂经治患者，对于仅存在PIK3CA突变的患者，FDA批准PI3K抑制剂Alpelisib联合氟维司群用于该群体的治疗。总的来说，针对既往内分泌±CDK4/6抑制剂经治且具有PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，可在两种治疗方案中选择其一，但两种治疗方案并未进行过头对头对比研究，缺乏证据支持临床决策。基于此，2024年国际药物经济学与结果研究协会（ISPOR）大会上E de Wilt教授等人报告了一项间接治疗比较研究，评估两种治疗方案在一线内分泌±CDK4/6抑制剂经治的PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的相对疗效和安全性。

首个PAM通路抑制剂治疗方案间接比较研究结果公布，助力临床决策

间接治疗比较研究，指通过利用统计学方法对多个不同的治疗方案进行比较，即便这些治疗方案未曾在同一项临床试验中直接对比过，最终仍然可以整合出不同治疗方案的疗效与安全性比较结果。间接比较研究能够在缺乏头对头对比研究的情况下，通过科学有效的统计学比较方法，为医生、患者提供优选治疗方案。其中，对于多项RCT研究中存在相同对照组的也被称为锚定间接治疗比较，得出的结果更加稳健。

本次研究即是一项在贝叶斯框架下进行的锚定间接治疗比较，通过系统性的文献回顾以及筛选，纳入来自CAPItello-291中PIK3CA突变（包括仅PIK3AC突变或PIK3CA突变结合AKT1/PTEN变异）的亚组患者和SOLAR-1中PIK3CA突变人群的数据，评估Alpelisib+氟维司群与Capivasertib（卡匹色替）+氟维司群在PIK3CA突变HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者中的相对疗效和安全性。研究结果提示，Capivasertib（卡匹色替）+氟维司群在一线内分泌±CDK4/6抑制剂经治的PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中治疗效果更好（基于PFS数据），且总体安全性更高。

➤相较Alpelisib+氟维司群，Capivasertib+氟维司群疗效更优的概率高达87%

CAPItello-291研究与SOLAR-1研究显示，Capivasertib（卡匹色替）+氟维司群与Alpelisib+氟维司群的治疗方案与安慰剂+氟维司群相比，均显著改善了PFS，HR值分别为0.51和0.65。疗效比较结果提示，Capivasertib（卡匹色替）+氟维司群相较于Alpelisib+氟维司群，治疗效果更优的概率高达87%。

表1 CAPItello-291研究与SOLAR-1研究中的疗效对比

表2 锚定间接治疗比较的PFS结果森林图

图1 Capivasertib+氟维司群与Alpelisib+氟维司群PFS风险比的概率分布

➤Capivasertib+氟维司群具有安全性优势，对患者的生活质量影响更小

安全性方面，与Alpelisib+氟维司群相比，Capivasertib（卡匹色替）+氟维司群因不良事件（AE）而停止治疗的风险显著降低（26% vs 13%）。Capivasertib（卡匹色替）+氟维司群任何4级AE的风险（12% vs 3%），以及任何级别的高血糖（65% vs 16%）、体重减轻（28% vs 3%）、脱发（20% vs 3%）、皮疹（36% vs 22%）和口腔炎（25% vs 15%）风险均显著降低。在任意3级AE和任意级别的恶心、呕吐或疲劳的发生风险上，两种治疗方案没有显著差异；与Alpelisib+氟维司群相比，Capivasertib（卡匹色替）+氟维司群发生任意级别腹泻风险增加，其中大部分腹泻为1-2级AE，3级及以上腹泻发生率为9.3%，无4级腹泻的发生。值得注意的是，腹泻类AE往往在治疗初期即显现，且在停药并辅以洛哌丁胺等止泻药物进行合理对症治疗，其症状是可以逆转的13。

表3 CAPItello-291研究与SOLAR-1研究安全性比较

综合来看，Capivasertib（卡匹色替）在安全性方面较Alpelisib表现更佳，其对患者生活质量的负面影响相对较小，有助于减轻晚期患者的身体负担，还能在一定程度上提升他们的心理状态，从而在整个治疗过程中保持积极的态度和更好的生活质量。

开启新格局，Capivasertib支持CDK4/6抑制剂经治患者的后续治疗

除了在本次间接治疗比较研究中凸显的疗效与安全性优势外，Capivasertib充实的临床证据提示，其能为更多内分泌联合CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来获益。

众所周知，内分泌联合CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的晚期一线标准治疗。然而，针对内分泌联合CDK4/6抑制剂经治后的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，目前尚缺乏标准的二线治疗方案。CAPItello-291研究纳入了约占总人群70%（496例）的CDK4/6抑制剂经治患者，在这部分患者的亚组分析中也观察到显著的PFS改善11。而在SOLAR-1研究中，CDK4/6抑制剂经治患者仅约占总人群的6%（35例）12，未能提供足够的证据支持这一群体的治疗效果。

表4 CAPItello-291研究与SOLAR-1研究入组人群基线信息

此外，在同为PI3K抑制剂inavolisib的INAVO120 Ⅲ期临床试验中14，研究共纳入了325例在辅助内分泌治疗期间或辅助内分泌治疗结束后12个月内发生疾病进展、存在PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，结果显示Inavolisib联合哌柏西利和氟维司群方案相比安慰剂联合哌柏西利加氟维司群方案，可以显著延长中位无进展生存期（PFS），但其中仅纳入了1%（4例）的CDK4/6抑制剂经治患者，同样缺乏针对此类患者的充分证据支持。综上所述，对于内分泌联合CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，Capivasertib（卡匹色替）与氟维司群联合治疗方案展现出了更为坚实的循证医学支持。这一方案不仅为患者带来了显著的临床获益，而且其疗效和安全性的证据基础更为丰富，为临床医生提供了强有力的治疗选择依据。

有效覆盖更多基因变异患者，Capivasertib适用于更多内分泌±CDK4/6抑制剂经治患者

Capivasertib（卡匹色替）优越的疗效与安全性与其独特的作用机制紧密相连。PAM信号通路包含三个关键分子，分别为PI3K、AKT和mTOR。其中，PI3K扮演着上游分子的角色，而Alpelisib和Inavolisib作为PI3K抑制剂，通过抑制PI3K的异常激活来调控PAM通路，但其疗效仅限于PIK3CA突变患者。AKT作为PAM信号通路的关键节点，针对此靶点的AKT抑制剂不仅适用于PIK3CA突变，还包括AKT1突变和PTEN变异的患者，因此覆盖的患者群体更为广泛15-16。相比之下，作为PAM信号通路的下游信号，mTOR抑制剂虽然能抑制mTORC1，但无法全面抑制整个信号通路。因此，尽管这三类药物均针对PAM信号通路，但它们在精准治疗人群和临床效果上存在差异。Capivasertib（卡匹色替）作为一种AKT抑制剂，能够有效阻断由PIK3CA/AKT1/PTEN变异引起的PAM通路激活，从而提供更为精准和有效的治疗方案。

图2 PAM通路作用机制14

CAPItello-291研究证实，Capivasertib（卡匹色替）+氟维司群可将PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者疾病进展风险降低50%（mPFS：7.3个月 vs 3.1个月，HR=0.50）11。这一结果不仅展现了Capivasertib（卡匹色替）在PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的显著治疗效果，也为临床医生提供了针对这类基因变异患者的有效治疗选择。通过精准医疗的方法，Capivasertib（卡匹色替）为那些经基因检测确定为PIK3CA/AKT1/PTEN变异的患者带来了新的希望。

小结

作为全球首个获批的AKT靶向药物，Capivasertib（卡匹色替）在经过长达40年的研发历程后摘得桂冠，为内分泌±CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗带来了新曙光。间接治疗比较研究结果显示，相较于Alpelisib联合氟维司群的治疗方案，Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群针对内分泌±CDK4/6抑制剂经治的PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其治疗效果极可能更为显著，且总体安全性更高。针对中国乳腺癌患者中PAM信号通路基因变异率较高的情况，Capivasertib（卡匹色替）能够有效抑制PIK3CA，AKT1，PTEN三个基因导致的PAM通路变异。随着基因检测在晚期乳腺癌患者中的普及，Capivasertib（卡匹色替）能帮助更多内分泌治疗±CDK4/6抑制剂经治患者接受精准治疗，改善其生存预后。

Capivasertib（卡匹色替）与氟维司群的联合治疗已被国内外权威指南推荐为HR+/HER2-晚期乳腺癌二线治疗选择，2024 NCCN乳腺癌指南推荐Capivasertib（卡匹色替）与氟维司群的联合治疗为针对PIK3CA/AKT1/PTEN变异HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的二线标准治疗选择，目前Capivasertib已在中国提交上市申请，有望惠及更多晚期乳腺癌患者。

专家简介

李薇 教授

江苏省人民医院 肿瘤科

• 博士 主任医师 副教授 硕士生导师

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常委

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

• 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员

• 长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员

• 江苏省研究型医院肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委

• 江苏省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员

• 江苏省“科教强卫工程”青年人才

• 美国南卡莱罗那大学医学院访问学者

参考文献：

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撰写：Phoebe

审校：Max

排版：Yian

执行：Uni

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