肿瘤诊疗中，真实世界研究与数据的应用价值与挑战探析

*仅供医学专业人士阅读参考

随着全球肿瘤发病率的持续攀升，癌症已成为一个不容忽视的公共卫生问题，给社会带来了沉重的健康和经济负担。肿瘤诊疗的进步长期依赖于高质量、可靠的临床证据，其中随机对照试验（RCT）被视为评估治疗效果的金标准，为药物和疗法的审批提供了重要依据。然而，在肿瘤诊疗这一复杂多变的领域中，RCT的应用存在一定的局限性。因此，近年来，真实世界研究和真实世界数据逐渐受到重视，这些研究和数据来源于日常的临床实践，而非严格控制的试验环境，能够为传统的临床试验提供重要补充。

本文将分享一篇题为“Harnessing Real-World Evidence to Advance Cancer Research”[1]的综述的主要内容，深入探讨在肿瘤诊疗领域，真实世界研究和数据的应用价值，并分析其面临的挑战。

· 应用价值：探究实际效用与深远影响 ·

• 覆盖更多人群，具有更广泛的代表性。

RCT有严格的纳入和排除标准，据统计，通常只有仅约3%[2]的癌症患者能被纳入其中，老年人和伴多种合并症的患者往往被排除在外。真实世界研究则纳入了更广泛的患者群体，包括不同年龄、性别、种族及合并症的患者，因此其研究结果更贴近临床实际，可以更好地反映相关干预手段在广泛患者群体中的实际应用情况，从而指导临床实践，为精准医疗提供证据支持。

2022年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）上，一项真实世界研究评估了阿美替尼一线治疗中国非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性[3]。该研究共入组66例患者，主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）和安全性。最终结果显示，总人群ORR为74.2%，DCR为97.0%，≥65岁和＜65岁患者的ORR分别为71.4%和77.4%（p=0.58），DCR分别为97.1%和96.8%（p=0.94）。总体人群中，所有等级AE的发生率为51.5%，在≥65岁和＜65岁的患者中，AE发生率无统计学差异(45.7% vs 58.1%；p=0.32)。

2024年欧洲肺癌大会（ELCC）上，一项前瞻性、观察性真实世界探讨了奥希替尼在中国NSCLC患者中的安全性[4]，主要终点为总体患者药物不良反应（ADRs），次要终点包括不良事件（AEs）、严重AEs（SAEs）、特别关注不良事件（AESIs），以及65岁患者中的ADRs、AEs、SAEs和AESIs，AESIs为QTc延长和间质性肺疾病/肺炎事件。该研究共入组1700例患者，超过706例（41.5%）患者年龄≥65岁，分别有764例（44.9%）、581例（34.2%)、243例（14.3%）、77例（4.5%）患者接受接受奥希替尼一线、二线、三线和辅助治疗。结果显示，在总体患者中，627例（36.9%）患者出现ADR，959例（56.4%）和102例（6.0%）患者出现AEs和SAEs，59例（3.5%）患者发生AESIs。65岁患者的安全性与总体患者的安全性一致。

此外，因罕见癌症很难招募到足够多的参与者纳入RCT研究，难以获得足够的结果来检测是否存在统计学差异。因此，使用真实世界数据进行的观察性研究是推进罕见癌症研究的一种手段，可以提高人们对罕见癌症自然病史的认识，评估当前临床实践的效果，建立罕见癌症的护理标准，观察性研究还可以提出在后续临床试验中进行检验的假设[5-6]，为进一步的RCT研究提供方向和依据。

• 随访更长时间，更有效评估长期疗效和安全性。

RCT在患者人数和随访时间方面有所限制，因此RCT提供罕见和长期治疗毒性信息的能力有限。据统计，在药物上市后报道的潜在致命不良反应中，有40%没有在关键RCT中报告，60%没有在最初的药物说明书中描述[7]。真实世界研究通常具有更长的随访时间，且通过电子健康记录和其他医疗数据库的分析，研究人员能够迅速收集和分析大量患者的反馈，从而及时评估相关治疗措施在广泛使用后出现的罕见毒性、长期疗效及潜在的迟发不良反应，这对于保障患者的安全和合理用药至关重要。

• 经济成本更低，助力推动肿瘤诊疗进展。

RCT成本高昂、程序繁琐且耗时。一份基于制药行业超过4100项肿瘤试验数据的报告显示，III期肿瘤试验的平均持续时间接近5年[8]。而且，RCT的规模越大，其经济成本也越高。在具备充足的相关数据和基础设施的条件下，真实世界研究可以作为一种更高效、成本更低的研究方式，相较于传统的临床试验具有明显优势。这使得更多的研究机构和医疗机构能够开展真实世界研究，进而推动肿瘤诊疗领域的研究进展。此外，真实世界的数据可以估算出实际的医疗使用情况和成本，帮助决策者理解新疗法的成本效益，这对于制定定价和报销政策至关重要。

· 面临的挑战：突破与创新的必经之路 ·

·数据来源高度异质性，质量不稳定。

真实世界数据通常来源于多个医疗机构和数据库，但不同的信息系统可能存在差异，导致数据标准不统一，存在高度异质性，这往往会影响研究结果的准确性和可比性。此外，真实世界数据可能并不包含所有关键的临床细节，如治疗方案、并发症以及患者的身体状况等，数据中往往含有大量的缺失值和异常值，需要进行复杂的数据清洗和预处理工作，以确保数据的可靠性和有效性。使用真实世界数据进行研究的另一个重要局限在于，许多数据的收集主要出于行政或财务目的，而非研究目的[1]，这可能会限制数据在临床研究中的相关性和应用价值。

• 选择偏倚和混杂因素，结果不准确。

在真实世界研究中，由于患者并非随机分配至不同的治疗组，因此研究结果容易受到选择偏倚（即某些患者群体可能更倾向于接受特定治疗）和混杂因素（如疾病的生物学变化等）的影响，从而导致研究结果的不准确甚至产生误导。尽管可以通过倾向性评分匹配等方法对这些偏倚进行一定程度的校正，但仍难以完全消除这些偏倚。因此，在进行真实世界研究时，需要谨慎考虑研究设计，并采取措施尽可能减少选择偏倚和混杂因素对研究结果的影响。

• 缺乏标准化的研究方法

与RCT相比，目前真实世界研究在设计、数据收集、分析和报告等方面尚缺乏统一的标准和规范，导致了研究结果的不一致性和难以比较，进而影响了研究结果的可靠性和外推性。因此，未来亟需制定更加统一和标准化的真实世界研究指南，以提升研究的质量和可比性。

• 隐私和数据保护问题

真实世界数据涵盖了大量患者的个人健康信息，因此隐私保护成为了一个至关重要的问题。在收集、存储和分析这些数据的过程中，必须严格遵守相关的隐私保护法规和伦理规范，确保患者的知情同意和数据使用的合法性。这样做不仅是为了保护患者的权益，也是为了促进对真实世界证据的信任和理解[9]。

结论

在肿瘤诊疗领域，真实世界研究和数据具有重要的应用价值，能够弥补RCT证据的不足，提供更具广泛性和代表性的治疗效果和安全性信息。然而，真实世界研究也面临着数据质量不稳定、结果不准确、缺乏标准化的研究方法和数据保护问题等方面的挑战。未来，通过不断优化和改进真实世界研究的设计和数据标准，以及健全伦理规范，真实世界研究将在肿瘤诊疗中发挥更加重要的作用。通过充分了解真实世界证据和RCT证据的优势和局限性，两者可以互为补充，为肿瘤患者的治疗方案提供更加坚实的证据基础。

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参考文献：

[1]Tang M, Pearson S A, Simes R J, et al. Harnessing real-world evidence to advance cancer research[J]. Current Oncology, 2023, 30(2): 1844-1859.

[2]Murthy V H, Krumholz H M, Gross C P. Participation in cancer clinical trials: race-, sex-, and age-based disparities[J]. JAMA, 2004, 291(22): 2720-2726.

[3]Zhang H, Cun F S. 371P Real-world data of first-line treatment with aumolertinib for elderly EGFR+ NSCLC patients[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S1586-S1587.

[4]Han B, He J, Yao W, et al. 29P Real-world safety of osimertinib in Chinese patients with non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. ESMO Open, 2024, 9.

[5]Billingham L, Malottki K, Steven N. Research methods to change clinical practice for patients with rare cancers[J]. The Lancet Oncology, 2016, 17(2): e70-e80.

[6]Casali P G, Bruzzi P, Bogaerts J, et al. Rare Cancers Europe (RCE) methodological recommendations for clinical studies in rare cancers: a European consensus position paper[J]. Annals of Oncology, 2015, 26(2): 300-306.

[7]Seruga B, Sterling L, Wang L, et al. Reporting of serious adverse drug reactions of targeted anticancer agents in pivotal phase III clinical trials[J]. Journal of clinical oncology, 2011, 29(2): 174-185.

[8]Kerali, H. Why Are Oncology Clinical Trials Taking Longer? Available online: https://www.clinicaltrialsarena.com/news/why-are-oncology-clinical-trials-taking-longer-4698649-2 .

[9]Oehrlein E M, Graff J S, Harris J, et al. Patient-Community perspectives on real-world evidence: enhancing engagement, understanding, and trust[J]. The Patient-Patient-Centered Outcomes Research, 2019, 12: 375-381.

审批编号CN-141336； 过期日期2024-11-11

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