【Nature】关注！为什么高龄人群中患肿瘤风险急剧降低

近日，Nature对两篇预印文章进行了评述，这两篇文章可以帮助解释为什么肺癌发病率随着年龄的增长而上升，但在 75 岁之后却下降。

根据两项针对小鼠的研究，成为八十多岁的高龄老人后可能会带来意想不到的好处：患肺癌的风险降低。他们的结果以预印本形式发布在 bioRxiv 上，显示了可能有助于降低风险的特定基因，并揭示了它们与铁代谢之间令人惊讶的联系。

这些发现似乎有悖常理：癌症是一种与衰老相关的疾病，许多癌症诊断的可能性在人的 60 多岁或 70 多岁时达到顶峰。但在那之后，许多癌症的发病率神秘地下降了。这是我们几十年来的临床观察结果，但我们确实无法解释这是为什么。

所有肿瘤标准化后的肿瘤发病率：

年龄积累

癌症是由随时间累积的 DNA 突变引起的。寿命越长，意味着有更多的机会收集突变群，这些突变是产生不受控制生长的癌细胞所必需的。曾经能够抑制肿瘤的免疫反应也可能随着年龄的增长而变得更加减弱。

但随着衰老而发生的组织变化也可以通过改变癌细胞生存的环境来抑制肿瘤的生长。例如，较老的肺部往往比年轻的肺部有更多的疤痕组织。肺细胞的再生能力也变得较差，对不受调节的生长压力的抵抗力也较差。从结构和功能上来说，老年时所拥有的环境与年轻时所拥有的环境完全不同。

为了更多地了解衰老如何影响肿瘤生长，斯坦福大学的癌症生物学家 Emily Shuldiner 和她的同事通过可控开关驱动基因研究了具有致癌突变的小鼠肿瘤模型。在年轻和老龄小鼠的肺部激活驱动基因，发现年轻小鼠的肿瘤比年老小鼠更大、更常见。

研究人员还在小鼠肿瘤模型中使用 CRISPR-Cas9 基因编辑来评估使通常抑制肿瘤生长的二十多个基因失活的效果。平均而言，敲除的大部分这些基因会增加所有年龄段小鼠的肿瘤生长速度，但年轻小鼠的肿瘤数量比年长小鼠多，而且肿瘤长得更大。这表明，存在一种不同的通路可能在抑制老年小鼠癌症的发展。

铁代谢对肿瘤发生的控制

由凯特琳癌症中心的肿瘤生物学家Xueqian Zhuang等的另一个团队发现，衰老会增加小鼠和人类肺细胞中一种名为NUPR1的蛋白质的产生，该蛋白质会影响铁代谢。

为了跟进这一发现，研究小组使用 CRISPR-Cas9 基因编辑来敲除老年小鼠的Nupr1基因。动物肺部的铁含量上升，小鼠变得更容易患肿瘤，就像年轻的小鼠一样。

作者还发现，80 岁以上的人的肺组织中的 NUPR1 含量高于 55 岁以下的人，这表明该机制在小鼠和人类之间可能是保守的。

肿瘤VS.年龄

这些结果很好地表明，衰老可以通过预防肿瘤的方式影响肺癌细胞的健康状况。然而，人类和这些小鼠的肿瘤产生方式可能存在重要差异。在人类中，致癌突变通常会逐渐积累，并且癌症的种子可能在肿瘤被发现之前几十年就已播下。然而，在小鼠中，当小鼠已经老了时，肿瘤是通过突然开启致癌基因而引发的。

肿瘤学家 Cecilia Radkiewicz 表示，肺癌的结果可能不会转化为其他组织的癌症。“不同癌症部位之间的情况有很大不同，因为有不同的生物驱动因素，”她说。

此前Radkiewicz研究发现，在许多癌症中，随着年龄的增长，发病率明显下降可能是人为因素。当她研究尸检肿瘤的频率时（排除漏检），这种发病率下降往往消失了。她说，这表明即使在老年时，各种癌症的发病率也往往保持不变，但在 75 岁以上的人群中，癌症的诊断或报告频率较低。她补充说，肺癌是一个例外：即使考虑到尸检数据，肺癌的发病率实际上在高龄人中有所下降。

总的来说，这些发现凸显了研究高龄小鼠癌症的重要性。此类研究可能很困难：将小鼠饲养到老年既昂贵又耗时。但这些结果可能会阐明治疗老年人和年轻人癌症的新方法，并强调再生医学的重要目标。人们常常认为衰老是一件坏事，但如果这项研究是正确的，那么衰老就会发挥有益的作用。

这两篇文献确实挺有意思，他们都建立了多种年龄相关的动物模型的研究这十分不易。虽然是预印版本，但是结果证据还是十分充分的。此外，研究思路清晰，解决了一些长期难困扰的临床问题。

参考：

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.05.28.596319v1.full

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.06.23.600305v1.full

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