首款中国原创TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗非小细胞肺癌适应症获新药上市申请受理，有望开启肺癌治疗新篇章！

导读

2024年8月19日，芦康沙妥珠单抗(SKB264/Sac-TMT)的新药上市申请（NDA）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）审评中心（CDE）受理，并拟纳入优先审评。本次申请的适应症为：芦康沙妥珠单抗用于治疗经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性 EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。该申请是基于一项芦康沙妥珠单抗对比多西他赛三线治疗 EGFR-TKI 耐药 NSCLC 患者的OptiTROP-Lung03关键研究（NCT05631262/ CTR20222948）所取得的积极进展。研究结果显示，芦康沙妥珠单抗组与接受多西他赛治疗的对照组相比，无论是确认的客观缓释率（ORR）方面，还是无进展生存期（PFS）方面，在预设分析中都具有统计学和临床意义上的显著改善。芦康沙妥珠单抗有望成为肺癌领域中国首个获批上市的靶向滋养层细胞表面抗原2（TROP2）的新型抗体偶联药物（ADC）。

此次申请是芦康沙妥珠单抗获得NMPA受理的第二个NDA。此前，芦康沙妥珠单抗用于治疗既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC) 成人患者的NDA，已于2023年12月9日获NMPA受理。

EGFR-TKI耐药NSCLC治疗多药联合疗效有限，亟待突破

肺癌是全球最为常见的癌症类型，每年新增病例高达250万例，其中NSCLC患者超过200万例1。EGFR基因突变是NSCLC患者最常见的驱动基因之一，在亚洲人群中发生率约50%2。目前，三代EGFR-TKI已成为一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的最有效治疗手段之一，但大多数患者在治疗20个月左右会产生获得性耐药3。当前针对EGFR-TKI耐药的研究主要集中在三个方向：免疫联合治疗、根据患者耐药突变情况进行的精准靶向联合治疗以及新型药物（如ADC药物）等4。然而，免疫联合治疗方案在临床应用中获益有限；具有明确耐药机制，适用精准靶向联合治疗方案的患者比例较低，限制了针对耐药突变精准治疗探索的进展。ADC药物由靶向特异性抗原的单克隆抗体药物和小分子细胞毒药物通过连接子偶联而成，结合了高特异性靶向能力和强效杀伤作用的优势，实现了对癌细胞的精准高效打击，有望成为EGFR-TKI耐药后治疗的新选择5。

独具匠心的药物结构，成就强效抗瘤的坚实后盾

TROP2是一种在多种不同上皮肿瘤中广泛表达的跨膜糖蛋白，能与抗TROP2抗体特异性结合。TROP2在NSCLC中的阳性率高达89% 6，多项研究证明TROP2高表达与肿瘤患者的不良预后密切相关，TROP2已成为治疗NSCLC理想的靶点7,8。

芦康沙妥珠单抗作为国产原创TROP2 ADC，由具有高亲和力和靶向性的人源化抗TROP2单抗，通过稳定性经过优化的CL2A连接子与自研毒素小分子T030（拓扑异构酶Ⅰ抑制剂）结合而成，药物抗体比（DAR）平均高达7.49-11，对提高药物的临床疗效至关重要。此外，芦康沙妥珠单抗在血液循环中的稳定性也通过两个方面得到提升：一方面，连接子的抗体端使用甲磺酰基嘧啶接头，可与抗体不可逆偶联；另一方面，T030含有甲基砜结构，可与连接子的毒素端稳定结合，从而确保更多药物能到达肿瘤部位。芦康沙妥珠单抗的连接子兼具肿瘤细胞外pH敏感裂解和肿瘤细胞内酶切裂解双重裂解机制，从而可在肿瘤部位高效释放毒素小分子，发挥抗肿瘤作用。同时，肿瘤细胞内已释放的T030能透出细胞膜，发挥旁观者效应，进一步杀伤周围肿瘤细胞。芦康沙妥珠单抗通过上述三重作用机制实现强效抗肿瘤疗效。

综上所述，高靶向性和高亲和力的抗体、高DAR值、恰到好处的稳定性和独特的毒素T030确保了芦康沙妥珠单抗疗效和安全性的有效平衡，这也在多项临床研究中得到了初步证实。

打破耐药瓶颈，从后线到一线全面布局

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突破耐药壁垒，直面后线挑战:

在此次申报基于的OptiTROP-Lung03研究之前，芦康沙妥珠单抗针对EGFR耐药人群已有研究数据报道。2024美国癌症研究协会（AACR）年会报道了芦康沙妥珠单抗用于经治NSCLC的II期研究更新数据。其中，靶向经治EGFR突变患者的数据尤其亮眼：ORR达60%，中位PFS达11.5个月，中位总生存期（OS）达22.7个月。整体安全性及耐受性良好，无新的安全性信号，无治疗相关不良事件(TRAEs)导致的停药或死亡12。与传统含铂双药化疗的疗效相比，芦康沙妥珠单抗在经治EGFR突变型晚期NSCLC患者中的疗效令人惊艳，表现出更高的缓解率和持久的生存获益。

除此之外，目前在中国开展的III期研究（NCT05870319）正在积极进行。该研究旨在评估芦康沙妥珠单抗单药与培美曲塞联合铂类治疗在EGFR-TKI治疗失败的EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞NSCLC的疗效和安全性。期待这些注册研究能够早日取得积极结果，快速推动芦康沙妥珠单抗获批上市，以造福更多EGFR突变耐药的晚期NSCLC患者。

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研发布局全面，逐步迈向一线：

芦康沙妥珠单抗目前正在开展多项针对驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗的临床试验。2024美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的OptiTROP-Lung01研究初步结果显示，芦康沙妥珠单抗联合免疫一线治疗驱动基因阴性的晚期NSCLC患者疗效令人鼓舞，Q2W给药方案总人群ORR高达77.6%，其中PD-L1阳性患者ORR突破80%，所有可评估患者缩瘤率100%，且安全性可控13。

基于芦康沙妥珠单抗联合免疫治疗在PD-L1阳性患者的突出表现，一项III期研究（NCT06448312）已于近日启动，旨在研究芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗单药治疗PD-L1阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。此外，还有两项探索芦康沙妥珠单抗联合免疫治疗驱动基因阴性局部晚期/转移性NSCLC患者疗效与安全性的III期研究（NCT06170788、NCT06422143），目前也都在积极推进中，后续研究结果值得期待。

芦康沙妥珠单抗多次获得NMPA突破性疗法认定，未来可期

在创新的结构设计和良好的临床概念验证结果的支撑下，芦康沙妥珠单抗多次获得NMPA突破性疗法认定：

• 2022年7月获得NMPA突破性疗法认定，用于治疗局部晚期或转移性TNBC；

• 2023年1月获得NMPA突破性疗法认定，用于治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变型局部晚期或转移性NSCLC；

• 2023年6月30日获得NMPA突破性疗法认定，用于治疗既往接受过至少二线系统化疗的局部晚期或转移性HR+/HER2- BC；

• 2024年3月获得NMPA突破性疗法认定，用于一线治疗不可手术切除的局部晚期、复发或转移性PD-L1阴性TNBC。

2023年12月，NMPA药品审评中心受理了芦康沙妥珠单抗用治疗既往已至少接受过两种系统治治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性TNBC成人患者的NDA。此次芦康沙妥珠单抗针对EGFR突变NSCLC的新药上市申请已被药品审评中心纳入拟优先审评审批流程。芦康沙妥珠单抗有望为临床实践带来新的治疗选择，帮助医生提供更有效的治疗方案，并为患者带来更多生存希望！

参考文献

1. Bray F,et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263.

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4. 《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2024版》.

5. 危彤,等. 抗人表皮生长因子受体2抗体药物偶联物在人表皮生长因子受体2低表达泛瘤种中的治疗进展[J]. 中华肿瘤杂志.2024;46(3):211-220.

6. Omori S,et al. Trophoblast cell-surface antigen 2 expression in lung cancer patients and the effects of anti-cancer treatments. J Cancer Res Clin Oncol. 2022 Sep;148(9):2455-2463..

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9. Liao S, et al.Drug Dev Res. 2021 Dec;82(8):1096-1110.

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11. Cheng Y, et al.Front Oncol. 2022 Dec 23;12:951589.

12. 2024 AACR：Updated efficacy and safety of anti-TROP2 ADC sacituzumabtirumotecan（sac-TMT）for previously treated advanced NSCLC inPhase 2 study.

13. 2024 ASCO：Sacituzumab Tirumotecan (sac-TMT; Also Known as SKB264/MK-2870) in Combination With KL-A167 (Anti‒PD-L1) as First-Line Treatment for Patients With Advanced NSCLC From the Phase II OptiTROP-Lung01 Study.

编辑：Myka

排版：Yian

执行：Uni

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