血流动力学应力塑造骨关节炎软骨下骨：一项新出现的假设

骨关节炎（OA）不再被视为关节软骨磨损的简单问题。相反，骨关节炎是一种涉及软骨和非软骨组织（如软骨下骨和滑膜）的全关节疾病，其中，软骨下骨随着力学环境的变化而不断重塑。目前对 OA 软骨下骨紊乱的理解仅限于其与韧带或半月板损伤导致的局部机械负荷改变的联系。最近，高血压，最常见的血管疾病，已成为 OA 的一个独立危险因素。这可能表明全身血流动力学机械应力在软骨下骨重塑和 OA 发病机制中具有合理的作用。然而，他们的关系仍未完全了结。

因此，香港理工大学生物医学工程学系、香港港怡医院及哥伦比亚大学生物医学工程系的研究团队基于对晚期膝骨关节炎患者血流动力学参数与软骨下骨量和微观结构相关性的初步临床观察，从力学生物学的角度提出了骨关节炎的血管病因学假说，在一项综述中阐明了血流动力学应力与软骨下骨密度相关，却与压缩机械负荷无关。此外，血流动力学参数与软骨下板状小梁骨体积呈正相关，但与杆状小梁骨体积呈负相关。相反，压缩机械负荷往往会增加板状和棒状小梁骨体积。具体内容发表在Journal of Orthopaedic Translation期刊题为“Hemodynamic stress shapes subchondral bone in osteoarthritis: An emerging hypothesis”。

软骨下骨在 OA 发病机制中起重要作用。骨密度（BMD）是骨量的关键指标，与 OA 进展密切相关。软骨下胫骨 BMD 预测关节间隙狭窄和膝关节骨性关节炎进展。

除骨量外，软骨下骨微结构，如杆状和板状骨小梁，在承重中发挥着不同的作用，并在 OA 发病机制中发挥影响。板是主要的承重部分，而杆是横向连接。研究表明，在 OA 的早期阶段，小梁杆丢失和小梁板增厚可能先于软骨退变。因此，这种微观结构变化，即杆-板的转换，会增加软骨下骨的刚度，导致上覆软骨的磨损，并最终导致 OA 进展。

BMD 与血压之间的关系已被广泛研究。股骨颈 BMD 与全身血压有很强的相关性。例如，有研究报道了股骨颈 BMD 与 PP 呈负相关。此外，血管硬度和心率的增加与 BMD 降低有关。

为了进一步检测 OA 的血管病因学假设，该团队对接受全膝关节置换手术的患者（52-82岁）进行了初步观察，通过骨小梁分割技术（ITS）生成软骨下小梁骨的以下参数：骨体积分数（BV/TV）和板/杆（p/r）BV/TV，将膝关节骨关节炎患者的软骨下骨变化与对照组完整膝关节骨样本进行了比较。结果表明，与对照组相比，OA 样本在内侧的 BV/TV 显著升高，尤其是内侧和外侧的 pBV/TV，两侧的软骨下骨密度（sBMD）也有所下降（图1）。此外，3个代谢因素，年龄、体重、身体质量指数（BMI ），与软骨下骨参数之间无显著相关性。然而，年龄和 sBMD 之间的 p 值约为 0.07，仅略高于 0.05。因此，如果样本量进一步增加，年龄与 sBMD 之间可能会存在显著关系。

图1 健康和OA受试者的软骨下骨变化

通过 ITS 测量外侧和内侧的骨微观结构变化，发现外侧和内侧之间存在显著差异，即外侧的骨体积更大（图2 B-D），这表明外侧受压缩力的影响小于内侧。然而，sBMD 的两侧之间无显著差异，表明机械负荷对骨小梁质量变化的影响很小（图2 A、E）。显然，仅靠压缩机械负荷的改变并不能解释膝关节 OA 样本中板-杆比的变化和 sBMD 的降低。这促使进一步研究其他致病因素，例如导致 OA 软骨下骨紊乱的血管病理学。

图2 膝关节骨关节炎（KOA）中机械负荷对软骨下骨紊乱的影响。

包括收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、脉压（PP）、心率（HR）和平均动脉压（MAP）在内的血流动力学指数在 OA 中的确切作用在很大程度上仍未知。除 SBP 和 DBP 外，PP 被选为动脉循环指标，HR 用于反映心脏功能，MAP 代表重要器官的血流灌注压。

越来越多的证据表明，高血压是症状性和影像学上膝关节 OA 的独立危险因素。高 SBP 和 DBP 导致症状性 OA 的高风险。高 SBP/PP 与影像学上膝关节 OA 之间也存在类似的关联。此外，高血压与膝关节 OA 的因果关系在女性中似乎比男性更强。一些证据表明，血压升高会改变关节结构，如较高的基线舒张压（DBP）与软骨基质退变增加之间存在显著关系。在该团队之前的研究中，曾经报道过高血压和糖尿病与膝关节OA 晚期软骨下骨板丢失的关联。但目前，在 OA 病理生理学的背景下，仍然缺乏关于软骨下小梁骨与血流动力学变化/剪切应力之间联系的信息。

假设：血流动力学应力增加软骨下骨密度并促进杆-板的转换

研究人员的假设是，血流动力学应力调节软骨下骨小梁 BMD 和微结构变化，是膝关节 OA 的新兴危险因素。如上所述、局部压缩机械负荷和年龄、性别、BMI 等全身危险因素似乎不是软骨下小梁骨紊乱的主要因素。

通过研究胫骨外侧平台的血流动力学和骨小梁参数之间的关系，发现随着 PP 和 HR 的增加，软骨下骨中存在杆-板的转换，PP 与 pBV/TV 之间存在弱至中度正相关，HR 和rBV/TV 之间存在弱至中度负相关。另一方面，SBP、DBP、MAP 与任何骨小梁微观结构变化之间没有相关性。如既往研究所示，杆-板骨小梁的转换先于软骨退变，并促进了 OA 的进展。

值得注意的是，SBP、PP 和 HR 均与软骨下骨密度呈正相关。SBP 和 sBMD 之间存在弱正相关，同样，PP、HR 和 sBMD 之间存在弱至中度正相关，sBMD 与 DBP 和 MAP 无显著相关性。由于高 BMD 也是 OA 进展的预测指标，因此 SBP、PP 和 HR 成为我们在膝关节 OA 患者体格检查时应牢记的一组血流动力学指标。

图3 高血压相关OA的血管病因学假说示意图。

为了进一步验证上述发现，研究人员将系统地研究机械应力、代谢、血流动力学危险因素对大规模膝关节 OA 患者样本中软骨下小梁骨紊乱的贡献。如前所述，机械负荷与软骨下骨体积增加有关，而年龄是骨密度的决定性因素。此外，血流动力学因素与骨量和微观结构有关。具体来说，随着 PP 和 HR 的增加，杆-板的转换和 BMD 升高。预计压缩和血流动力学应力在膝关节 OA 进展的软骨下小梁骨紊乱中具有明显作用。鉴于软骨下骨密度和杆-板形态转换在 OA 发展中的重要性，血流动力学剪切应力在疾病恶化中起关键作用，而机械压缩负荷会导致疾病发作。总之，综述中提出了压缩和血流动力学应力在膝关节 OA 进展的软骨下骨紊乱中的不同作用（图3）。这一发现将有助于深入了解血流动力学在 OA 背景下从组织水平到细胞和分子水平的软骨下骨重塑中的作用。

参考文献：Ni R, Guo XE, Yan C, Wen C. Hemodynamic stress shapes subchondral bone in osteoarthritis: An emerging hypothesis. J Orthop Translat. 2021 Dec 30;32:85-90. doi: 10.1016/j.jot.2021.11.007. PMID: 35070712; PMCID: PMC8755519.

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35070712/或点击阅读原文

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