Immunity | Foxp3-Ikzf1抑制性复合物调控Treg细胞功能和免疫反应

撰文 | Sure

调节性T细胞（Treg细胞） 是一种独特的CD4+ T细胞亚群，通过抑制异常或过度免疫反应来维持免疫自我耐受和稳态【1,2】。转录因子Foxp3对Treg细胞的功能至关重要，其功能缺失突变会导致多种免疫疾病，如自身免疫、过敏和免疫病变等【3】。Foxp3通过与其他转录因子和表观遗传调控因子相互作用形成一个大的蛋白复合物来发挥作用【4】。其中，Ikaros转录因子家族 （Ikzf1-5） 在Treg细胞中高表达，并与Foxp3物理结合，特别是家族成员Helios （Ikzf2） 和Eos （Ikzf4） 分别对Treg细胞的稳定性和抑制功能有重要贡献。近期的研究发现Ikzf1的5号外显子突变 （IkE5） 会在人类中引起免疫缺陷和自身免疫疾病【5,6】。然而，对于Ikzf1的突变引起自身免疫疾病的具体机制仍然未知，且与Foxp3之间的关系也有待查明。

近日，来自日本大阪大学的Shimon Sakaguchi在Immunity上发表了论文Transcription factor Ikzf1 associates with Foxp3 to repress gene expression in Treg cells and limit autoimmunity and anti-tumor immunity。在本研究中，作者探究了Ikzf1与Foxp3之间的关系以及对Treg细胞功能的作用，结果表明Foxp3与Ikzf1结合形成抑制性复合物，破坏两者之间的互作会损害Treg细胞的功能稳定性，并导致致命性自身免疫性疾病。

为了揭开Ikzf1突变是如何诱导自身免疫疾病的，作者首先研究了Ikzf1与Foxp3之间的关系。研究发现，Ikzf1的5号外显子负责与Foxp3的互作，当在Treg细胞中特异性删除IkE5后，小鼠在出生后20-50天内死亡，表现出明显的自身免疫病变和炎症，这些表型类似于Foxp3基因功能缺失引起的scurfy疾病。这些结果表明在小鼠Treg细胞中特异性缺失IkE5也会引起严重的自身免疫疾病和炎症反应。进一步研究发现，IkE5缺失导致Treg细胞比例下降和Foxp3表达不稳定，影响了Treg细胞的存活，并且IkE5缺失的Treg细胞在体外不能有效抑制responder T细胞的扩增，在体内不能防止结肠炎症。作者发现IkE5缺失导致Treg细胞转换为Foxp3- （exTreg） 细胞，增加了产生IFN-γ的CD4+ T细胞，最终引发严重的系统性自身免疫和炎症疾病。

此外，作者还研究了IkE5缺失的Treg细胞是否对抗肿瘤免疫反应也存在的促进的作用。研究发现，通过删除IkE5，可以显著减少Treg细胞在肿瘤中的数量，并增强抗肿瘤免疫反应，包括肿瘤生长受到显著抑制，CD8+ T细胞与Treg细胞比例显著增加，以及抗肿瘤效应细胞因子增加等。这些结果表明，IkE5在Treg细胞的抑制功能和功能稳定性中起关键作用，其缺失可以在肿瘤微环境中增强抗肿瘤免疫反应。

为了揭示IkE5是如何调控Treg细胞的功能的，作者进行了RNA-seq分析。研究发现，IkE5缺失显著改变了Treg细胞的基因表达，尤其是Foxp3依赖的基因抑制功能受损，导致炎症相关基因表达增强，如炎症反应、IL-2-STAT5信号通路和IFN-γ反应相关基因。由于IkE5缺失的Treg细胞中产生高水平的IL-2和IFN-γ，作者接下来探究这些细胞因子的过量产生是否导致了致命性炎症。研究发现，IFN-γ的过量产生是导致Treg细胞抑制功能受损的主要原因，在缺失IkE5的同时抑制IFN-γ表达可以显著改善小鼠的生存率和免疫功能。

接下来，作者通过ChIP-seq等探究了Foxp3和Ikzf1在Treg细胞中调控基因表达的作用。Foxp3-Ikzf1复合物通过与p300等共同激活因子和NFAT1等转录因子竞争结合相关位点，通过NuRD复合物诱导闭合染色质结构，以防止目标基因的表达。IkE5的缺失导致复合物中NuRD中的HDAC1解离，从而导致这些调控机制失效，影响Treg细胞的功能和稳定性。

文章的最后，作者还分析了IkE5的缺失是否会影响Ikzf家族其他成员的功能来调控Treg细胞功能。通过CRISPR-Cas9生成Ikzf家族成员单独或组合缺失Treg细胞，结果显示，Ikzf1和Ikzf3的双重缺失显著增加了IFN-γ的产生和exTreg细胞的生成，与Ikzf1、Ikzf2、Ikzf3和Ikzf4的四重缺失程度相似。IkE5缺失还会影响Ikzf3与Foxp3的相互作用，进而导致Treg细胞功能不稳定和失调，这一发现强调了Ikzf1和Ikzf3在维持Treg细胞稳态中的重要性。重要的是，这些发现都可以在人类Treg细胞中很好的复现，说明Foxp3-Ikzf1复合物在调控Treg细胞功能中的作用是非常保守的。这些发现为理解Treg免疫抑制功能的具体分子机制提供了非常宝贵的见解。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.07.010

制版人：十一

参考文献

1. Sakaguchi, S. (2004). Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses.Annu. Rev. Immunol. 22, 531–562.

2. Josefowicz, S.Z., Lu, L.F., and Rudensky, A.Y. (2012). Regulatory T cells: Mechanisms of differentiation and function. Annu. Rev. Immunol. 30, 531–564.

3. Hori, S., Nomura, T., and Sakaguchi, S. (2003). Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3.Science299, 1057–1061.

4. Rudra, D., Deroos, P., Chaudhry, A., Niec, R.E., Arvey, A., Samstein, R.M., Leslie, C., Shaffer, S.A., Goodlett, D.R., and Rudensky, A.Y. (2012). Transcription factor Foxp3 and its protein partners form a complex regulatory network.Nat. Immunol. 13, 1010–1019.

5. Kuehn, H.S., Boisson, B., Cunningham-Rundles, C., Reichenbach, J., Stray-Pedersen, A.S., Gelfand, E.W., Maffucci, P., Pierce, K.R., Abbott, J.K., Voelkerding, K.V., et al. (2016). Loss of B Cells in Patients with Heterozygous Mutations in IKAROS.N. Engl. J. Med. 374, 1032–1043.

6. Kuehn, H.S., Boast, B., and Rosenzweig, S.D. (2023). Inborn errors of human IKAROS: LOF and GOF variants associated with primary immunodeficiency.Clin. Exp. Immunol.212, 129–136.

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