Cell Metab | 肝脏BMAL1和HIF1α调控昼夜依赖的低氧反应并阻止肝肺综合征的发生

撰文 | Sure

昼夜节律 （生物钟） 调节着哺乳动物生理和代谢的各个方面，使它们能适应每天的节律变化并与之同步【1】。在分子层面，生物钟的调节依赖于转录-翻译反馈回路，转录因子CLOCK和BMAL1是正向调节因子，PERIODs和CRYPTOCHROMESs是抑制因子【2,3】。近期，有研究发现昼夜节律和氧信号，特别是BMAL1和HIF （低氧诱导因子） 之间存在着分子和功能的相互作用【4,5】。现有的结论认为昼夜节律主要通过休息-活动和进食-禁食周期调节氧气消耗和组织氧合的日常波动，同时节律性的氧水平作为时间信号通过HIF1α依赖的方式同步生物钟。对缺氧的转录反应，特别是生物钟的反应具有组织特异性和昼夜依赖性，因此缺氧 （如阻塞性睡眠呼吸暂停） 会引起内部生理节律失调。尽管有越来越多的证据表明生物钟与氧信号之间的相互作用，但许多方面仍未得到阐明，特别是在体内的分子和生理影响。

近日，来自以色列魏兹曼科学研究院的Gad Asher在Cell Metabolism上发表了论文Hepatic BMAL1 and HIF1a regulate a time-dependent hypoxic response and prevent hepatopulmonary-like syndrome。在本研究中，作者发现肝脏对缺氧暴露的转录反应主要依赖于BMAL1和HIF1α，肝脏缺乏BMAL1和HIF1α的小鼠会出现低氧血症，并表现出昼夜节律依赖的死亡率增加，并且这小鼠出现肝肺综合征的特征。这些发现对于理解生物钟和氧信号之间的相互作用非常重要，同时还揭示了肝肺综合征的病理过程。

在之前的研究中，作者就发现在肝脏中几个生物钟和典型的HIF1α靶基因以白天依赖的方式对缺氧做出反应。本研究中，作者继续探索这些靶基因的转录反应是否受BMAL1和HIF1α的调控。通过构建肝脏特异性Bmal1敲除小鼠 （BLKO） 和Hif1α敲除小鼠 （HLKO） ，将突变体和对照组小鼠暴露于常氧（21%）或缺氧（6%）环境4小时，时间段分别为主观光周期 （CT4-8） 和主观暗周期 （CT16-20） 。分析生物钟和典型的HIF1α靶基因的表达，发现BMAL1和HIF1α以昼夜依赖性方式共同调控肝脏对缺氧的转录反应，BMAL1在基础表达和缺氧反应中发挥作用，而HIF1α主要在主观暗周期中起作用。进一步对小鼠肝脏的转录组进行分析后，作者发现BMAL1和HIF1α在缺氧的全局转录反应中发挥了主要作用，其中大部分反应是两者共同调控的，一部分基因仅由BMAL1或HIF1α在昼夜依赖的方式下独立控制，BMAL1在主观光周期中更为重要，同样的HIF1α主要在主观暗周期中起作用。

随后，作者对BMAL1和HIF1α在缺氧条件下的体内蛋白水平响应进行研究。结果表明HIF1α在小鼠肝脏中对缺氧的积累是时间依赖性和BMAL1依赖的，而BMAL1在缺氧条件下的磷酸化不依赖于HIF1α。由于高达50%的缺氧转录反应依赖于BMAL1和HIF1α，作者认为它们的功能性相互作用可能是因为HIF1α缺氧积累对BMAL1的依赖。通过比较BLKO和HLKO小鼠与对照组小鼠在应对缺氧条件下的存活率和肝脏功能，作者发现BMAL1和HIF1α是以生物钟依赖的方式调控小鼠存活的，其中在缺氧暴露CT16时间段，缺乏肝脏Bmal1和Hif1α的小鼠表现出较高的死亡率，而在CT4时间段无此现象，但是Bmal1和Hif1α的缺失并不会大范围的影响肝脏功能和电解质平衡。对BLKO和HLKO小鼠在缺氧条件下死亡率升高的原因进行分析后，作者发现突变体小鼠表现出与肝肺综合征 （HPS） 一致的特征：轻微的肝功能障碍、缺氧和肺内血管扩张，表明这些小鼠可能更易在缺氧条件想患上HPS。

为了深入的了解这些小鼠在缺氧暴露下高死亡率的潜在机制，作者对BLKO和HLKO小鼠的肺部变化进行了深入的研究。对HPS相关的分子表征进行分析后，研究发现这些小鼠在肺部表现出显著的分子变化，包括ERK激活、eNOS和一氧化氮积累，以及多种免疫相关通路的调节，提示了这些变化可能在HPS的病理生理中发挥关键作用。作者还对这些小鼠的肺部进行了scRNA-seq分析，揭示了缺乏Bmal1和Hif1α导致肺细胞群体和细胞类型特异性基因表达发生变化，为理解HPS的病理过程提供了非常重要的理论基础。

文章的最后，作者探究了肝脏和肺之间在HPS中的通讯机制。之前的研究提出肝脏和肺之间可能通过分泌因子的变化联系起来，作者对此进行了研究。结果表明，BLKO和HLKO小鼠共同出现变化的8个分泌蛋白中有5个属于SERPIN （丝氨酸蛋白酶抑制剂） 家族，说明这些基因可能在肝脏和肺之间的通讯中起作用，其在肝脏中的表达变化参与了HPS的病理过程。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.07.003

制版人：十一

参考文献

1. Bass, J., and Lazar, M.A. (2016). Circadian time signatures of fitness and disease.Science354, 994–999.

2. Dibner, C., Schibler, U., and Albrecht, U. (2010). The mammalian circadian timing system: organization and coordination of central and peripheral clocks.Annu. Rev. Physiol.72, 517–549.

3. Patke, A., Young, M.W., and Axelrod, S. (2020). Molecular mechanisms and physiological importance of circadian rhythms.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.21, 67–84.

4. Adamovich, Y., Dandavate, V., and Asher, G. (2022). Circadian clocks’ interactions with oxygen sensing and signalling.Acta Physiol.(Oxf.) 234, e13770.

5. Peek, C.B. (2020). Metabolic implications of circadian-HIF crosstalk.Trends Endocrinol. Metab. 31, 459–468.

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