科学通报|嗜盐菌合成生物学为基础的新型生物制造：生物制造2.0

近日，清华大学微生物实验室陈国强课题组聚焦生物制造热点，结合本团队合成生物学领域深耕三十余年的相关工作，在《科学通报》发表评述论文，综述了嗜盐菌合成生物学为基础的新型生物制造：生物制造2.0，展望了未来生物制造领域的发展前景，即：嗜盐菌为底盘的合成生物学及其生物制造。

生物制造是国家未来重要战略方向之一，但是目前传统的生物制造技术以模式微生物为主，优点是发酵技术和分子改造技术成熟，局限是生产过程会大量消耗淡水和能量维持无菌环境，造成生产工艺复杂，对人员和设备对要求都很高，投资大。尽管如此，发酵过程染菌率依旧很高，生产化工产品的竞争力远不如化学工业。

该团队在清华大学深入钻研了合成生物学领域30年，开发了基于嗜盐菌的下一代工业生物技术：利用高盐高碱条件下嗜盐菌能够正常生长而其它微生物无法正常生长的特性，以嗜盐菌为底盘细胞在适当盐浓度及弱碱条件下进行快速生长，能够有效避免杂菌污染，同时能够省去灭菌操作，解决了发酵生产中高耗能、易染菌、操作复杂等重大难题，突破了传统生物制造技术的瓶颈。

相对于传统的模式微生物底盘细胞，嗜盐菌作为非模式微生物存在一定的局限性：遗传背景不清晰、分子生物学编辑工具缺乏，团队聚焦嗜盐菌底盘细胞Halomonas （盐单胞菌）的开发，对盐单胞菌的基因组进行了测序工作，为后续的基因编辑奠定了基础。文章系统总结了团队及相关领域内学者开发的嗜盐菌专用的分子生物学工具，包括质粒转化方法及载体、CRISPR/Cas编辑工具及组成型、诱导型表达系统，为嗜盐菌底盘细胞的分子改造提供了一系列工具。

利用团队开发的工具对嗜盐菌进行工程化改造，成功利用工程化嗜盐菌生产了多种类型的聚羟基脂肪酸酯（PHA）及蛋白质、小分子化合物如四氢嘧啶、5-氨基戊酸等。以高附加值PHA产品为例，盐单胞菌为底盘生产PHA共聚物如PHBHHx可以达到31.62 g/L，还能够生产不饱和PHA等新型功能材料；嗜盐菌生产四氢嘧啶小分子的产量更是达到了85 g/L。

生物制造领域除了复杂的生产工艺外，产物的提取分离一直是领域内公认的难题。本文还总结了对盐单胞菌Halomonas bluephagenesis的形态学工程改造进展，通过对mreB骨架蛋白和ftsZ微管样蛋白等基因进行编辑，构建了细胞体积明显变大且能够自凝絮的盐单胞菌，不仅提高了产物如PHA的含量，还大幅度降低了后续的产物分离成本。

除了嗜盐菌合成生物学方向的基础研究进展，本综述还从工业生产的角度对比了以嗜盐菌合成生物学为基础的新型生物制造（下一代工业生物技术）和现代工业技术，总结了新型生物制造可以利用海水进行发酵、发酵生产无需灭菌，能耗较低、设备要求低，可以进行开放式连续发酵、易于实现规模化放大生产和自动化生产、能够利用多种廉价碳源及非粮原料进行生产等多种生产优势，相对现代工业生物技术有巨大改善。

最后，文章展望了新型生物制造的发展方向：代谢流研究改善生产、定向进化技术获得高活性酶、计算生物学手段理性设计新酶等多领域交叉实现生物制造领域新突破，未来新型生物制造可以在海岛或游轮上进行，合观光、生产为一体，不与人争粮、不与人争水，真正地实现可持续的绿色生物制造。

本综述系统梳理了嗜盐菌合成生物学为基础的新型生物制造的基础研究现状，从工业生产的角度对比了新型生物制造和传统生物制造的差别，思考了嗜盐菌合成生物学领域的局限和未来可能的突破方向，并对基于嗜盐菌合成生物学的绿色生物制造进行了展望。基于极端微生物如嗜盐菌为底盘的新型生物制造突破了现有工业生物技术的瓶颈，为生物制造领域的发展指明了新方向。陈国强团队作为极端微生物底盘细胞为基础的合成生物学领域开创者之一，本综述和观点都将为相关方向的研究者带来新的启发。

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