上海
动物对基本的生理需求有特定的目标区间或者设定点 （setpoint） ，例如摄食量和饮水量的多少，睡眠时间的长短，体温的恒定值等等。当实际发生的值和这些自身的设定点有所偏差时，就会触发动物的动机行为，通过自身稳态的负反馈调控机制来消除这种偏差。例如卡路里摄取满足自身需求后就会停止进食行为，体温升高后会通过排汗来降低温度等。有关负反馈调控机制的神经回路或者信号传导通路已经被越来越多的阐明，然而，设定点本身是如何被大脑编码和调控的始终是一个未解之谜。
2024年8月27日，来自加州大学旧金山分校的刘绮丽团队在Cell上发表了题为Opposing GPCR Signaling Programs Protein Intake Setpoint in Drosophila研究论文，揭示了果蝇大脑中两个起相反作用的GPCR信号通路通过调节蛋白质饥饿神经元的静息膜电位来编码和调控蛋白质饮食量的设定点。博士后吴广彦和马天骥为共同第一作者。
通过使用一种高通量测定进食行为的方法，发现雄性、处女雌性和交配后的雌性果蝇个体存在着截然不同的蛋白质饮食量设定点，以调控不同的蛋白质生理需求 （比如交配后的雌性果蝇需要摄取更多的蛋白质营养用来产卵） ，证明了决定果蝇蛋白摄入量的设定点在不同性别和交配状态下存在差异。利用这种生理性的设定点差异，通过对果蝇大脑的膜片钳电生理实验，发现蛋白质饮食量的设定点被存储在蛋白质饥饿神经元 （DA-WED） 的静息膜电位中。蛋白质饥饿神经元的静息膜电位是如何被调控的呢？果蝇的钾离子通道ORK1是被广泛应用的操纵超极化静息膜电位的遗传工具，膜片钳电生理实验表明RNAi敲低ORK1后的雄性果蝇蛋白质饥饿神经元静息膜电位发生明显去极化，高通量进食行为测定方法发现雄性果蝇的蛋白质摄取量也明显增多。因为ORK1离子通道的开关受到蛋白激酶PKC的调控，那么PKC是否同样调控蛋白质饥饿神经元静息膜电位的变化呢？通过免疫荧光方法发现PKC53E与蛋白质饥饿神经元DA-WED共表达，膜片钳电生理实验进一步证实敲低PKC53E增加了雄性果蝇大脑中蛋白质饥饿神经元DA-WED的静息膜电位，进食行为学实验也进一步证实了雄性果蝇的蛋白质摄取明显增多，这些结果与敲低ORK1的表型相类似。通过进一步在果蝇中进行大规模遗传学筛选，鉴定出一种叫做FMRFa的神经肽，通过激活其GPCR受体FMRFaR来控制其下游蛋白激酶PKC53E，最终调控蛋白质饥饿神经元静息膜电位，从而编码蛋白质摄入量设定点。另一个有趣的现象是，敲低ORK1 和PKC53E的处女雌性果蝇的蛋白质摄取量也明显增多，但交配后的雌性果蝇蛋白质摄取量却没有发生明显改变，表明交配后的雌性果蝇蛋白饥饿神经元膜电位受到不同于雄性和处女雌性果蝇的调控。那么在交配后的雌性果蝇中，蛋白质摄取量的设定点又是如何被调控的呢？另一种神经肽MS与FMRFa同属于RFamide家族，MSR2是MS神经肽的GPCR受体，文献显示此信号通路参与调控交配后雌性果蝇的进食行为。电生理结果表明敲低MSR2后的交配雌性果蝇蛋白质饥饿神经元DA-WED发生显著超极化，进食行为也表明交配后雌性果蝇蛋白摄取量明显减少，这与在雄性果蝇中敲低FMRFaR的实验结果相反。进一步研究证明了MSR2通过抑制蛋白激酶PKA来降低钾离子通道ORK1的开放时间，去极化交配后雌性果蝇蛋白饥饿神经元静息膜电位，提高了蛋白质摄入量的设定点，因而揭示了MSR2-PKA信号通路对交配后雌性果蝇蛋白质摄取量设定点的调控作用。
综上所述，研究发现果蝇蛋白质摄入量的设定点被编码在蛋白质饥饿神经元 （DA-WED） 的静息膜电位中。DA-WED 神经元的静息膜电位在雄性、处女雌性和交配后的雌性果蝇中存在差异，因此决定了不同的蛋白质摄入量的设定点。在雄性果蝇中，被激活的 FMRFa-FMRFaR 通路和被抑制的 MS-MSR2 通路提升了蛋白激酶PKC 和 PKA 的活性，这些激酶通过磷酸化 ORK1 蛋白，使得通道开启概率增加，导致静息膜电位超极化，从而降低蛋白质摄入量的设定点；在处女雌性果蝇中，相对于雄性果蝇而言，MS-MSR2 信号保持在低活性，同时 FMRFa-FMRFaR 信号也被抑制， PKA 成为活跃的激酶，通过磷酸化部分共识位点，使得ORK1 通道开启概率降低，导致静息膜电位去极化并提高蛋白质摄入量的设定点；在交配后的雌性果蝇中，被激活的 MS-MSR2 信号抑制了蛋白激酶 PKA，同时低活性的FMRFa-FMRFaR 信号也抑制了PKC，进一步降低了ORK1通道的开放概率，从而进一步导致蛋白质饥饿神经元静息膜电位的去极化，提高了蛋白质摄入量的设定点。这项研究揭示了编码果蝇蛋白质饮食量设定点的神经生物学机制，可能为饮食相关的体重调控和肥胖症的研究与治疗提供了一个新的策略。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00841-9
制版人：十一
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