新一代心血管疾病风险评估因子——神经酰胺临床应用前景广阔

尽管全球在心血管疾病防治方面取得了重大进展，但该类疾病仍然是当今全球主要的致死和致残原因之一。近来，《科学》杂志发表了一篇专题文章，深入探讨了一种名为“神经酰胺”的脂质成分。文章指出，神经酰胺可能比胆固醇更具预测心血管疾病的能力，相比传统危险因素，神经酰胺是“心血管疾病（CVD）风险的一个极好的预测指标”[1]。

神经酰胺概述与临床意义

近年来，脂质组学中神经酰胺一直都是研究的热门物质。神经酰胺是一类功能复杂的鞘脂，作为第二信使参与细胞生长、分化、应激反应、炎症信号传导和凋亡等过程，与多种疾病发病机制相关，作为生物标志物在疾病检测和预后方面意义重大。

随着研究深入，陆续发现神经酰胺对心血管健康的负面影响。不同的神经酰胺已被证明可以预测CVD事件的发生风险，基于神经酰胺和磷脂的简单风险评分可以有效预测冠状动脉疾病（CAD）患者的CVD事件风险。在CVD中，神经酰胺影响低密度脂蛋白聚集和摄取、血管内皮功能障碍和多种炎症反应，其血浆水平可作为衡量CVD的生物标志物，如冠心病、冠状动脉粥样硬化等[2]。

神经酰胺与多种心血管疾病存在相关性

首都医科大学附属北京安贞医院作为中国心血管领域处于领军地位的权威机构，与北京豪思生物科技股份有限公司合作，在国内率先开发串联质谱法神经酰胺检测试剂盒，并取得二类医疗器械注册证。近年来从多个方面对神经酰胺在中国人群中冠心病的应用价值进行了系统性研究，相关研究成果已发表在国内外多家权威期刊上。

1.神经酰胺与残余炎症存在关联

炎症在冠状动脉粥样硬化斑块的形成和发展中起着关键作用，炎症活跃状态可能破坏斑块稳定状态，导致斑块破裂/侵蚀/局部血栓形成，进而发生心肌梗死。

北京安贞医院系统地研究了血浆神经酰胺与冠心病患者高残余炎症风险的相关性，成果于2024发表于Journal of Clinical Lipidology[3]。这项研究依据hs-CRP水平2.0mg/L将患者分为两组，研究结果表明，Cer（d18:1/16:0）是除传统心血管危险因素外，CAD患者高残余炎症风险（RIR）的独立预测指标，提示其可能是CVD管理中重要的炎症生物标志物[3]。

2. 神经酰胺与心肌梗死具有相关性

北京安贞医院研究了神经酰胺在冠状动脉狭窄程度、临床诊断及风险预测方面的临床价值。在890例患者检测血浆中4种神经酰胺（Cer1、Cer2、Cer3、Cer4）的水平。

研究发现神经酰胺对于心肌梗死具有一定的诊断和风险评估价值，与目前最重要的心肌梗死血清学指标肌钙蛋白相比，其在体内更加稳定，有更长的检测时间窗，有可能成为一种新型的辅助诊断手段[4]。此外，神经酰胺对于主要心脑不良事件预测也有一定意义。

3.神经酰胺与冠状动脉狭窄具有相关性

既往研究提示血浆神经酰胺与动脉粥样硬化发生发展相关，然而其与冠状动脉狭窄和急性冠脉综合征（ACS）之间的关联，既往临床研究较少。一项研究纳入553例接受冠脉造影的患者，根据冠脉狭窄的严重程度分为4组。

研究发现Cer（d18:1/16:0）、Cer（d18:1/24:0）和Cer（d18:1/24:1）/Cer（d18:1/24:0）与冠状动脉狭窄的发生有关。此外，研究首次观察到Cer（18:0/24:1）/Cer（18:0/24:0）与ACS患者冠状动脉狭窄严重程度相关。这些结果表明血浆神经酰胺水平可用于评估狭窄的严重程度，有助于临床诊断ACS[5]。

4. 神经酰胺对代谢综合征评估具有重要价值

代谢综合征（MS）是指包括腹型肥胖、高血压、高血糖、血脂异常等多种代谢失调的集合，已被证明与心血管疾病显著相关。全球慢性病危险因素负荷（GBD）协作组的全球数据显示，同时合并多重代谢紊乱的缺血性心脏病患者死亡风险增加超过50%，远高于仅合并其中某一种代谢紊乱的缺血性心脏病患者死亡风险增加数值。

北京安贞医院通过横断面研究探讨血浆神经酰胺（Cer14:0、Cer16:0、Cer18:0、Cer20:0、Cer22:0和Cer24:1）是否具备作为评估MS风险的生物标志物的潜力。研究共纳入695例ACS患者（诊断为MS的286例[ACS-MS]，未诊断为MS的409例[ACS-nonMS]）。结果显示，Cer18:0、Cer20:0、Cer22:0、Cer24:1与MS危险因素存在显著相关性。其中，Cer18:0具备ACS患者代谢风险筛查和分层的应用价值[6]。

5.神经酰胺与冠心病、ACS具有明显相关性

越来越多的证据支持神经酰胺在ACS发生和进展中的重要作用。北京安贞医院开展的一项研究共纳入216名受试者（138人[63.89%]确诊为ACS）。单因素logistic回归分析发现，Cer（d18:1/16:0）、Cer（d18:1/18:0）、Cer（d18:1/24:0）、Cer（d18:1/20:0）和Cer（d18:1/22:0）是ACS的显著独立预测因素。Cer（d18:1/16:0）、Cer（d18:1/18:0）和Cer（d18:1/24:1）及其与Cer（d18:1/24:0）的比值具备成为冠心病新的危险指标的潜力[7]。

大量的临床研究数据证实了神经酰胺在CVD风险评估及诊断方面的重要价值，探讨了中国人群中神经酰胺在冠心病中的应用价值，为国内神经酰胺检测大规模用于多种CVD的风险评估奠定了研究基础。

神经酰胺在心血管疾病风险评估中的技术优势与应用前景

基于系列研究结果，有望成为新一代CVD风险评估检测指标。

1. 与多数传统心血管疾病风险评估检测指标相比，神经酰胺技术优势明显

现有的动脉粥样硬化评估指标包括胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、极低密度脂蛋白及同型半胱氨酸等，可以在一定程度上反映动脉粥样硬化发生风险，但对斑块形成和斑块致动脉硬化血管闭塞及其导致心脑血管不良事件的预测能力较差，其中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的研究较多，在IL-6的作用下，具有较高心血管不良事件发生风险的患者血液中LDL-C水平反而下降，而神经酰胺则表现出了良好的预测能力，且受他汀类药物的影响较小。

神经酰胺在国外已经应用于临床，并取得良好的反响。例如神经酰胺检测于2017年在美国梅奥诊所（Mayo clinic）应用于临床，用于预测冠心病患者未来1~5年内发生心肌梗死、冠脉血运重建、ACS、死亡的风险。同时美国梅奥诊所等多家机构已对神经酰胺开展了系列研究，证实神经酰胺检测用于CVD风险评估的结果与临床实践的一致性远远优于传统检测项目。

2. 神经酰胺检测用于心血管疾病风险评估具有广阔的应用前景

目前临床中缺乏心血管不良事件风险预测的客观指标，而外周血神经酰胺检测能够帮助医生更加客观地评价心血管不良事件风险，并可随访和评估治疗效果，对药物治疗方案调整起到重要的辅助作用，更加符合“精准医疗的概念”。其重要价值和意义包括：

（1）对心血管疾病不良事件的发生具有良好的预测能力；

（2）预测能力可以满足精准医疗和合理用药的需求，减少低风险患者接受过度药物治疗的几率，减少高风险患者出现心血管死亡事件的概率；

（3）对患者动脉粥样硬化的进程具有提示作用；

（4）对斑块形成及斑块破裂风险具有提示作用；

（5）对心血管不良事件的准确预测能力可提高患者依从性，增加患者对抗不良生活习惯的动力；

（6）就神经酰胺检测的健康经济维度而言，对高风险患者它可以指向许多更强烈、可能更昂贵的治疗（如PCSK9抑制剂）。

总之，应用外周血神经酰胺检测能够更准确、客观地评价心血管不良事件风险，结合风险分级，对较高或高风险患者进行识别，推动临床诊疗工作向个体化和精准治疗迈进，助力实现健康中国。

专家简介

曾勇 教授

• 首都医科大学附属北京安贞医院冠心病中心执行主任兼冠心病三病区主任、主任医师、博士研究生导师，ESC Fellow，海医会心脏重症专家委员会主任委员、中华医学会心血管病学分会冠心病学组委员、北京医学会心血管病学分会青年委员、卫生部心血管疾病介入诊疗培训基地(冠心病介入)第一批导师、中华医学杂志编委、中华心血管病杂志通讯编委、中华预防医学杂志和中华糖尿病杂志审稿人。

• 1998年开始从事冠心病的介入治疗，以第一术者完成冠脉介入手术超过万例，特别是对高危复杂的冠脉病变，如其左主干病变、分叉病变、慢性闭塞病变、多支血管病变等有丰富的临床经验。

• 主持和参加国家自然科学基金以及多项国家级课题。其中“冠状动脉内超声成像的临床应用研究”课题获2000年北京科技进步二等奖。疑难性心肌肥厚疾病诊断技术研究获得2014年中华医学科技奖三等奖和2014年北京市科学技术奖三等奖。“生物材料和递送系统在动粥治疗中的应用”获2021年天津市科技进步二等奖。“动脉粥样硬化缺血性疾病治疗策略关键技术的创新与应用 ”2022年北京医学科技奖二等奖。在中华心血管病杂志等核心期刊以及国际期刊发表文章80余篇，SCI文章40篇。参与编写书籍6部，其中主编《系统性疾病与心脏》系列丛书。

专家简介

张亮 博士

• 主治医师，医学博士

• 北京安贞医院心内科，专业方向冠心病介入治疗，冠脉生理功能与腔内影像学，心血管疾病与代谢管理，先天性心脏病的诊断与治疗。近三年以第一作者发表SCI两篇。

参考文献：

[1] Mitch Leslie. Straight from the heart Science. 2023 Mar 17; 379(6637): 1080-1083. doi: 10.1126/science.adh7712. Epub 2023 Mar 16.

[2] Mika Hilvo, Peter J Meikle, Eva Ringdal Pedersen, et al. Development and validation of a ceramide- and phospholipid-based cardiovascular risk estimation score for coronary artery disease patients. Eur Heart J. 2020 Jan 14; 41(3): 371-380. doi: 10.1093/eurheartj/ehz387.

[3] Liang Zhang, YaoDong Ding, MingHui Chen, et al. The relationship between ceramide profile and residual inflammatory risk in patients with coronary artery disease: Insights from an prospective study, Journal of Clinical Lipidology, Available online 31 July 2024 doi: https://doi.org/10.1016/j.jacl.2024.07.009.

[4] 屠琛琛, 万宝艳, 赵昔良, 等. 神经酰胺在冠心病临床诊断和风险预测中的价值. 中华医学杂志, 2019; 99(39), Natl Med J China, October 22, 2019, Vol .99, No .39.

[5] Chenchen Tu, Lan Xie, Zhenjie Wang, et al. Association between ceramides and coronary artery stenosis in patients with coronary artery disease. Lipids Health Dis. 2020 Jun 25; 19(1): 151. doi: 10.1186/s12944-020-01329-0.

[6] Liang Zhang, Dawei Tan, Yang Zhang, et al. Ceramides and metabolic profiles of patients with acute coronary disease: a cross-sectional study. Front Physiol. 2023 Dec 11:14:1177765. doi: 10.3389/fphys.2023.1177765. eCollection 2023.

[7] Huiqing Liang, Fangjiang Li, Liang Zhang, et al. Ceramides and pro-inflammatory cytokines for the prediction of acute coronary syndrome: a multi-marker approach. BMC Cardiovascular Disorders. 2024 Jan 13; 24(1): 47. doi: 10.1186/s12872-023-03690-1.

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