畅听中国之声 | ISHAM-Asia 2024侵袭性真菌病流行病学及诊治进展速递

*仅供医学专业人士阅读参考

领域：抗真菌

摘要：IFD的高死亡率，以及侵袭性真菌病流行病学的不断变迁，给临床带来了极大的挑战。在ISHAM-Asia 2024大会上，中国专家学者展示了真菌对不同抗真菌药物的敏感性数据，并分享了多项IFD的诊治策略和临床案例，为IFD的管理提供了宝贵的见解和经验。

关键词：ISHAM-Asia、抗真菌药物敏感性、两性霉素B脂质体、罕见真菌感染

Label：ON

2024年8月3日，首届线下举办的国际人类与动物真菌学学会（ISHAM）之亚洲大会（ISHAM-Asia 2024）在“微笑之国”泰国（曼谷）圆满落幕。这场盛会汇聚了全球抗真菌领域的领军人物，共同探讨了侵袭性真菌病（IFD）的最新研究进展和诊疗新理念。在这场国际会议上，中国的专家学者们展现了卓越的学术风采，向世界传递了中国在真菌研究领域的强音。本文将梳理ISHAM-Asia 2024大会上中国专家分享的各真菌对不同抗真菌药物的敏感性数据，以及当前IFD的诊治策略等精彩内容，让我们一睹为快。

流病趋势，丝状真菌的抗真菌药物敏感性

由曲霉属、镰刀菌属和其他丝状真菌引起的侵袭性霉菌感染（IMI）是免疫功能低下患者发病与死亡的重要原因。在临床治疗中，迅速采取抗真菌治疗措施对于改善患者临床结果极为关键。然而，面对抗真菌药物种类的限制和耐药性问题的日益加剧，临床医生在有效管理IMI方面面临着重大挑战[1]。本次大会揭示了在中国医疗背景下，丝状真菌对各类抗真菌药物敏感性。

中国北部多中心丝状真菌分离株的药敏检测数据[2]

目的：评估来自中国北部地区多家中心的丝状真菌临床分离株，对抗真菌药物的体外敏感性。

方法：连续收集2017-2019年中国侵袭性真菌耐药监测网（CHIF-NET）北中国监测网收集的分离自临床侵袭性真菌病患者的丝状真菌菌株，501株菌株来自31家医学中心。采用美国临床和实验室标准协会（CLSI）推荐的微量肉汤稀释法检测以上菌株对抗真菌药物的敏感性，测试药物包括：包括卡泊芬净、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑和两性霉素B（AMB）。药敏结果按照CLSI M38 3rd进行判断进行解释和判定。

结果：

菌种分布：曲霉属478株占95.6%、毛霉目11株占2.2%、镰刀菌属11株占2.2%；

标本分布：下呼吸道标本占79%，耳拭子占12%，伤口/皮肤标本占2%，眼标本占1%，其他标本共占6%（见图1）；

烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉和土曲霉对AMB的野生型率（WT%）均为100%（见图2）；

所有毛霉目菌株对AMB的最低抑菌浓度（MIC）均≤2 μg/ml。

结论：我国北方地区临床分离的丝状真菌，对临床常用抗真菌药物仍保持着较高体外敏感性。

图1 临床分离株分布

图2曲霉菌属的 *S/WT% *S：其他都是WT%

中国单中心研究：1998-2022临床分离的毛霉菌株对6种抗真菌药物的敏感性[3]

目的：检测1998-2022年北京大学第一医院保存的毛霉菌株的体外药物敏感性。

方法：对所有毛霉菌株进行了形态学和分子鉴定。采用CLSI M38-A3肉汤微量稀释法测定其对于6种抗真菌药物（伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、艾沙康唑、卡泊芬净、AMB）的敏感性。

结果：从患者身上分离得到非重复毛霉198株，包括7属29种；最大优势菌种为粗根霉（55株, 27.78%），其次为小孢子根霉（43株, 21.72%）和不规则毛霉（24株, 12.12%）。除小克银汉霉外，所有菌株对AMB的MIC均较低。泊沙康唑尽管对毛霉属、根霉属活性降低，其对根霉（除小孢子根霉外）、毛霉、横梗霉和鳞质霉的MIC均较低。艾沙康唑对根霉、横梗霉、根毛霉属、共头霉具有不同的抗菌活性，但对毛霉和坎宁哈氏菌缺乏体外活性。卡泊芬净和伏立康唑对所有毛霉均无活性（具体见图3）。

结论：AMB对除小克银汉霉外的所有毛霉都显示了较强的抗菌活性。小克银汉霉对6种抗菌药物敏感性都较低。此外，七个毛霉属对三唑类的体外抗真菌敏感性均存在种内差异，尤其是毛霉属和根霉属。因此，在开始治疗前进行菌种鉴定和抗真菌药敏检测对毛霉分离株的治疗至关重要。

图3 各抗真菌药物对不同真菌的MIC值

中国曲霉唑类耐药的现状及趋势[4]

近年来，侵袭性曲霉病（IA）的发病率呈上升趋势。曲霉感染已成为严重免疫缺陷患者死亡的最常见原因之一。同时，全球范围内曲霉对三唑类药物的敏感性明显下降。2015年，北京协和医院调查并报告了烟曲霉唑类耐药的中国分子流行病学情况。在72株临床分离的烟曲霉菌株中，共检出4株唑类耐药菌株，耐药率为5.56%。其中，有两株为TR34/L98H/S297T/F495I突变株，一株为TR34/L98H突变株（在中国首次报道），一株为G432A突变株（首次报道）。这四株耐药菌株均为唑类药物多药耐药。

从2017年3月-2021年2月在南京的住院患者中收集了201株烟曲霉菌株。其中6株（2.99%）对伊曲康唑和泊沙康唑均耐药。5株为TR34/L98H/S297T/F495I突变，1株为TR34/L98H突变。自2021年3月以来，又从南京的住院患者中收集了351株曲霉菌株。发现5株唑类药物耐药菌株，其中2株为TR34/L98H突变，3株为非cyp51A基因突变（未发表数据）。

对超过10篇的中国相关报告进行了文献回顾，结果显示中国烟曲霉临床分离株对唑类药物耐药率低于10%。烟曲霉的唑类药物耐药率在中国东部和东南部地区较高，而在西部和北部地区则较低。大多数与唑类药物耐药相关的突变位点位于cyp51A基因，如TR34/L98H和TR34/L98H/S297T/F495I。中国临床烟曲霉的唑类药物耐药株对AMB和棘白菌素类药物敏感。临床烟曲霉菌株中，与唑类药物耐药相关的非cyp51A基因突变呈现增加趋势。同时，在临床曲霉菌株中黄曲霉、土曲霉和黑曲霉的比例逐渐增加，它们的耐药性需要进一步研究。中国烟曲霉的唑类药物耐药与农业三唑类药物诱导有关。

实例解析，侵袭性真菌病诊治策略分享

L-AmB治疗中国恶性血液病合并IFD患者的有效性和安全性的真实世界研究[5]

目的：在真实世界中评价两性霉素B脂质体（L-AmB）治疗中国恶性血液病合并侵袭性真菌感染的有效性和安全性。

方法：本研究纳入2018年6月-2022年7月收治于北京航天中心医院普通血液学病房和移植病房血液恶性肿瘤合并侵袭性真菌感染患者，均接受L-AmB治疗，回顾性分析其临床资料。主要终点为治疗有效性，次要终点为治疗结束时低钾血症、肾功能损害和肝功能损害发生率。

结果：共纳入18例患者，其中诊断为毛霉病6例，曲霉病5例，镰刀菌病1例，毛霉曲霉混合感染1例，病原菌不明5例。最常见的感染部位是肺部，其次是血液、皮肤/软组织及胃肠道。总治疗成功率为55.6%。值得注意的是，5例接受联合手术干预的患者均获得成功治疗（5/5 vs 5/13, P=0.036）。在开始治疗前处于粒细胞减少状态的6例患者中，成功率仅为16.7%（1/6 vs 9/12, P=0.043）。白蛋白浓度低于25g/L与治疗失败相关（见表1）。此外，原发疾病的快速进展、严重并发症（如脑出血）、耐多药细菌感染以及患者家庭的经济原因被认为是导致某些病例治疗失败的因素。常见的不良反应是低钾血症，在补充钾、减少剂量后是可控的。

表1 L-AmB抗真菌治疗6周后的疗效评价

结论：L-AmB在中国血液恶性肿瘤合并IFD患者中，显示出可靠的有效性和安全性。

L-AmB（安必速）挽救性治疗血液病患者IFD的疗效及安全性：一项中国人群的回顾性研究[6]

目的：探究L-AmB在血液病患者中挽救性治疗IFD的疗效及安全性。

方法：回顾性分析在2023年6月-2023年12月期间在苏州弘慈医院接受L-AmB治疗的血液病患者资料，既往抗真菌治疗失败或不耐受后的患者。收集患者基本信息和临床疗效等数据，运用Logistic 回归方法来分析安必速疗效的影响因素。

结果：共纳入96例血液病患者，L-AmB挽救性治疗IFD有效率为72.9%，多因素Logistic 回归分析显示：疾病缓解状态（OR: 3.180; CI: 1.139-8.878; P = 0.027）和用药疗程（OR: 1.057; CI: 1.001-1.116; P = 0.045）是影响L-AmB疗效的独立因素。安必速相关输液反应，包括发热（8.3%）和寒战（7.3%），低钾血症发生率为28.1%，主要为1-2级低钾血症（26.0%），发生顽固性低钾血症比例仅为2.1%。肾毒性发生率为14.6%，主要为1-2级肾毒性。

结论：L-AmB对于既往抗真菌治疗失败或不耐受的IFD患者安全有效，不良反应率低。

对于这两项研究中出现的低钾血症的管理，来自成都市公共卫生临床中心的一项回顾性研究表示，在开始两性霉素B脂质体（CAmB）治疗前或开始时给予钾补充剂有助于控制CAmB引起的血清钾减少[7]。

抗真菌药物联合支气管镜清创术的多模式治疗方法治愈播散性肺毛霉病的病例分享[8]

背景：肺毛霉病是一种少见的真菌感染，最常发生于免疫功能受损的患者，进展迅速且死亡率高，特别是播散性肺毛霉病患者的治疗更为困难，对临床医生构成了巨大挑战。

病例报告：一例49岁的2型糖尿病男性患者，主诉反复咳嗽伴痰中带血2个月，气促半个月。2022年4月15日的胸部CT显示右上肺有渗出性实变病灶伴有空洞，左上肺局部有渗出性阴影并伴有空洞（图4）。支气管镜检查发现右肺上叶和左肺上叶有白色新生物。活检组织病理学检查显示大量毛霉菌丝。给予L-AmB 5mg/kg/d联合泊沙康唑300mg/d治疗，持续2个月。D-AmB用于局部灌注，每周一次，共四次，并通过支气管镜完全清除右肺上叶的毛霉（图5）。随后的胸部CT显示右肺病变明显改善，但患者仍有咳血。通过同样的方法再次完全清除左肺上叶的毛霉。之后患者的咳血完全停止，左肺上叶的真菌球消失（图6）。随访1年，患者疾病未复发。

讨论：播散性肺毛霉病的死亡率很高，早期识别和治疗该疾病是一个很大的挑战。在此前的病例报告中，采用抗真菌药物（L-AmB+泊沙康唑+局部灌注两性霉素B脱氧胆酸盐D-AmB）联合支气管镜清创术的多模式治疗方法可以改善治疗结果。仍然需要更大的样本量以确定这种多模式治疗方法在播散性肺毛霉菌病患者中的疗效。

图4 2024年4月15日胸部CT

图5 治疗后右肺上叶CT

图6 治疗后左肺上叶CT

精彩不停，侵袭性真菌病更多精华集锦

多项检测方法在肺移植患者中诊断IFD的效果

尽管 IFD 常危及患者生命，但其临床症状通常是非特异性的，因此难以通过临床症状进行早期诊断[9]。本次大会中来自广州医科大学第一附属医院的一项前瞻性横断面研究显示，在侵袭性肺曲霉病（IPA）中，实时聚合酶链式反应（PCR）检测显示灵敏度为58.2%（95% CI: 44.1%-71.3%），阳性预测值（PPV）为91.43%；而宏基因组测序（mNGS）显示特异性达95.0%（95% CI: 75.1-99.9%），PPV为94.74%。对于卡氏肺孢子菌肺炎（PJP）病例，PCR的PPV为83.3%，mNGS的阴性预测值（NPV）为95.2%。其中对于IPA，联合检测方法达到了100%的灵敏度/NPV[10]。

突破性IFD的现状与诊治

近年来，抗真菌药物预防后突破性侵袭性真菌感染的发生率令人担忧。本次大会中，航空航天中心医院分享了一项对血液病合并真菌性鼻窦炎，且接受鼻窦手术的55例患者进行的回顾性分析，研究结果显示其中21例已采取各种预防措施的患者仍出现了突破性真菌感染[11]。

面对突破性IFD的高发生率，航空航天中心医院分享的另一项针对血液系统恶性肿瘤合并非白念珠菌血症患者的临床分析显示，单一使用三唑类药物预防后突破性感染的发生率最高，而含有多烯类药物的预防策略突破性感染的发生率较低，建议在应对突破性IFD时，应根据药物敏感性结果采用多药联合治疗策略[12]。

多项病例报告解析毛霉病诊治策略

根据《中国毛霉病临床诊疗专家共识》，毛霉病治疗的重要原则是在条件允许的情况下及早进行外科治疗，包括局部清创、感染组织或脏器的切除，同时进行系统性抗真菌药物治疗[13]。

本次大会上，中日友好医院的一项回顾性研究对肺部毛霉菌病患者的术前评估及手术适应症给出了推荐，指出胸部CT、支气管镜和mNGS有助于术前评估，其中单侧多发病变累及单侧肺叶或节段支气管内异常的患者更有可能接受手术治疗[14]。

对于无手术指征的患者，河南省人民医院的一则病例报告探讨了多烯类药物雾化联合静脉治疗及其他类型抗真菌药物治疗的疗效，最终结果表明合理的多学科管理可成功治疗无手术指征的多器官衰竭难治性肺毛霉菌病[15]。

对于毛霉病抗真菌药物的选择，华西第二医院报告了一例儿童造血干细胞移植后出现鼻眶脑型毛霉病的病例，该患者为8岁女孩，通过脑脊液mNGS分析检测到毛霉和小孢根霉后，给予L-AmB+伊曲康唑。经过六周的治疗，感染较前明显好转，且治疗期间患者血清肌酐水平保持稳定，未发现任何不良反应，表明早期L-AmB治疗和手术干预与良好预后相关[16]。中国人民解放军总医院分享的一例关于急性髓系白血病伴根毛霉感染患者的病例显示，L-AmB与泊沙康唑肠溶片的联合使用在治疗根毛霉感染方面可能具有显著疗效[17]。

罕见真菌感染病例分享

除毛霉感染外，大会中还报告了其他罕见真菌感染的相关病例。

成都京东方医院分享了2例罕见东方新埃蒙斯菌感染的病例报告。东方新埃蒙斯菌属于埃蒙斯菌属，是一种新兴的双相型真菌病，通常由巴斯德新埃蒙斯菌或非洲新埃蒙斯菌引起，较少影响人类的肺部。病例1为36岁男性，无免疫功能障碍，使用L-AmB抗真菌治疗；病例2为41岁男性，有肾移植史，口服泊沙康唑治疗。结果显示L-AmB或泊沙康唑对东方埃蒙斯感染均有效[18]。

来自南昌大学第一附属医院的一例非人类免疫缺陷病毒（HIV）患者伴有皮肤症状的播散性马尔尼菲篮状菌感染病例，患者经过21天的L-AmB治疗后临床症状改善，并于住院29天后出院[19]。

此外，对于IFD治疗后的巩固治疗阶段不可忽视。中南大学附属湘雅医院通过回顾两例隐球菌性脑膜炎病例的治疗过程和预后，发现间歇性使用多烯类药物联合氟康唑可在隐球菌脑膜炎的巩固治疗阶段有效减少复发率[20]。

小结

在ISHAM-Asia 2024大会上，我国专家通过对各类真菌药物敏感性及耐药发生率的调查，揭示了当前国内真菌耐药趋势。同时，会议还重点分析了L-AmB在临床抗真菌治疗中的应用案例，充分展示了其在中国临床背景下治疗各类IFD的有效性。

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3.和而不同，各司其职：IFD抗真菌药物与临床药物间的相互作用管理

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参考文献：

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