FASEB J |短肠综合征患儿肠道FXR通路受损致肠衰竭相关肝病

短肠综合征（Short Bowel Syndrome, SBS）是一种罕见且复杂的疾病，主要表现为小肠长度或功能吸收面积的显著减少，导致严重的肠衰竭。对于患有短肠综合征的患者，长期使用肠外营养（Parenteral Nutrition, PN）是为了提供生长和发育所需的营养，并降低急性期的死亡率。然而，长期使用PN与许多并发症的发生密切相关，尤其是肠衰竭相关的肝病（Intestinal Failure-Associated Liver Disease, IFALD）。IFALD是短肠综合征患者中最严重的代谢并发症之一，并且是这些患者死亡率增加的重要原因。
尽管研究已发现PN中的脂质乳剂成分、肠道屏障功能的变化、肠道细菌过度生长/生态失衡与肝脏固有免疫激活之间的相互作用都是IFALD的重要原因，但其机制仍未完全阐明。肠道屏障功能受损是触发IFALD的关键因素，因此促进肠道修复变得尤为重要。而肠道修复主要依赖于肠道干细胞（Intestinal Stem Cells, ISC）的功能，这些干细胞需要强大的线粒体脂肪酸氧化（Fatty Acid Oxidation, FAO）能力来维持自我更新。
研究表明，FXR（farnesoid X receptor）作为由类固醇和胆汁酸激活的转录因子，在调节脂肪酸氧化中起着基础性作用，脂肪酸氧化是LGR5+干细胞更新所必需的。FXR信号通路的受损已被报告与包括IFALD在内的各种肠肝疾病的发展有关。因此，研究FXR是否通过调节LGR5+干细胞在SBS患者中的作用，进而影响IFALD的发生，具有重要意义。
近年来，随着患者来源类器官（Patient-Derived Organoids, PDOs）技术的发展，科学家们能够在体外重现其供体的遗传背景和疾病特征，这为包括SBS在内的多种胃肠道疾病的基础和转化研究开辟了新的途径。
上海交通大学蔡伟等人发表在FASEB journal期刊，题为Impaired intestinal FXR signaling is involved in aberrant stem cell function leading to intestinal failure-associated liver disease in pediatric patients with short bowel syndrome的研究利用来自儿童SBS患者的肠道类器官，提出了IFALD可能由FXR信号受损导致LGR5+干细胞耗竭，影响肠道修复的假设。本研究旨在为SBS患者中IFALD的机制提供新的见解，并提出分子靶向营养管理的新策略。

图示描述：
1)首先，文章展示了IFALD患者中肠绒毛萎缩的情况。图1A中，研究者展示了回肠上皮中的肠绒毛萎缩，表现为肠绒毛高度和隐窝深度的显著降低（分别为450.60 μM对260.70 μM, p = .002；171.80 μM对127.06 μM, p = .004）。这种萎缩显著影响了肠道的吸收能力，是IFALD发展过程中重要的病理特征。图1B中的免疫染色结果显示，IFALD患者中LGR5+干细胞的数量显著减少（3.23对1.82细胞/隐窝, p = .003），这表明LGR5+干细胞的耗竭可能与FXR信号受损密切相关。图1C和图1D分别显示了干细胞标志物和增殖基因的mRNA水平，以及FXR信号在隐窝中的表达，这些数据进一步支持了肠道干细胞功能的削弱与FXR信号受损之间的关系。

2)其次，在图2中，研究者探讨了来自IFALD患者和非IFALD患者的PDOs在不同培养代次中的形态学变化。尽管在早期培养代次（P0-P15）中未观察到显著形态差异，但随着培养代次的增加，IFALD患者的PDOs中类器官/孔板数量和隐窝结构逐渐减少，显示出干细胞的加速耗竭。特别是在P20代次时，Non-IFALD类器官仍表现出分支结构，而IFALD类器官则形成了球状结构，这进一步表明了LGR5+干细胞的耗竭。此外，图2B中的mRNA分析结果显示，IFALD类器官中LGR5和KI67的表达显著降低，同时FXR信号也明显减弱。这些数据支持了IFALD患者中干细胞耗竭与FXR信号受损的密切关联。

3)为了证明FXR信号受损是否会影响肠道干细胞的功能，研究者在图3和图4中通过药理学手段抑制FXR信号，观察了PDOs的形态和增殖能力的变化。结果显示，T-βMCA（FXR拮抗剂）处理后，类器官的芽分支显著减少，且这种减少呈剂量依赖性。此外，抑制FXR信号还导致隐窝结构的显著减少（图3B），并显著抑制了肠上皮细胞的增殖（图4）。这些结果表明，FXR信号在维持肠道干细胞功能中起到了关键作用，抑制FXR信号可能通过干扰脂肪酸氧化过程，进一步加剧干细胞的耗竭。

全文总结：
本研究通过使用患者来源类器官技术，揭示了肠道FXR信号受损如何通过影响脂肪酸氧化，导致LGR5+干细胞的耗竭，进而引发肠衰竭相关的肝病（IFALD）。这一发现为未来的IFALD预防和治疗提供了新的潜在靶点，即通过恢复FXR信号或增强脂肪酸氧化，可能有助于维持肠道干细胞的功能，并改善SBS患者的预后。

参考文献：Zhao Y, Wang Y, Jiang L, Cai W, Yan J. Impaired intestinal FXR signaling is involved in aberrant stem cell function leading to intestinal failure-associated liver disease in pediatric patients with short bowel syndrome. FASEB J. 2024 Aug 15;38(15):e23847. doi: 10.1096/fj.202400827R. PMID: 39096137.

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