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FASEB J |短肠综合征患儿肠道FXR通路受损致肠衰竭相关肝病

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短肠综合征(Short Bowel Syndrome, SBS)是一种罕见且复杂的疾病,主要表现为小肠长度或功能吸收面积的显著减少,导致严重的肠衰竭。对于患有短肠综合征的患者,长期使用肠外营养(Parenteral Nutrition, PN)是为了提供生长和发育所需的营养,并降低急性期的死亡率。然而,长期使用PN与许多并发症的发生密切相关,尤其是肠衰竭相关的肝病(Intestinal Failure-Associated Liver Disease, IFALD)。IFALD是短肠综合征患者中最严重的代谢并发症之一,并且是这些患者死亡率增加的重要原因。
尽管研究已发现PN中的脂质乳剂成分、肠道屏障功能的变化、肠道细菌过度生长/生态失衡与肝脏固有免疫激活之间的相互作用都是IFALD的重要原因,但其机制仍未完全阐明。肠道屏障功能受损是触发IFALD的关键因素,因此促进肠道修复变得尤为重要。而肠道修复主要依赖于肠道干细胞(Intestinal Stem Cells, ISC)的功能,这些干细胞需要强大的线粒体脂肪酸氧化(Fatty Acid Oxidation, FAO)能力来维持自我更新。
研究表明,FXR(farnesoid X receptor)作为由类固醇和胆汁酸激活的转录因子,在调节脂肪酸氧化中起着基础性作用,脂肪酸氧化是LGR5+干细胞更新所必需的。FXR信号通路的受损已被报告与包括IFALD在内的各种肠肝疾病的发展有关。因此,研究FXR是否通过调节LGR5+干细胞在SBS患者中的作用,进而影响IFALD的发生,具有重要意义。
近年来,随着患者来源类器官(Patient-Derived Organoids, PDOs)技术的发展,科学家们能够在体外重现其供体的遗传背景和疾病特征,这为包括SBS在内的多种胃肠道疾病的基础和转化研究开辟了新的途径。
上海交通大学蔡伟等人发表在FASEB journal期刊,题为Impaired intestinal FXR signaling is involved in aberrant stem cell function leading to intestinal failure-associated liver disease in pediatric patients with short bowel syndrome的研究利用来自儿童SBS患者的肠道类器官,提出了IFALD可能由FXR信号受损导致LGR5+干细胞耗竭,影响肠道修复的假设。本研究旨在为SBS患者中IFALD的机制提供新的见解,并提出分子靶向营养管理的新策略。


参考文献来源


图示描述:
1)首先,文章展示了IFALD患者中肠绒毛萎缩的情况。
图1A中,研究者展示了回肠上皮中的肠绒毛萎缩,表现为肠绒毛高度和隐窝深度的显著降低(分别为450.60 μM对260.70 μM, p = .002;171.80 μM对127.06 μM, p = .004)。这种萎缩显著影响了肠道的吸收能力,是IFALD发展过程中重要的病理特征。图1B中的免疫染色结果显示,IFALD患者中LGR5+干细胞的数量显著减少(3.23对1.82细胞/隐窝, p = .003),这表明LGR5+干细胞的耗竭可能与FXR信号受损密切相关。图1C和图1D分别显示了干细胞标志物和增殖基因的mRNA水平,以及FXR信号在隐窝中的表达,这些数据进一步支持了肠道干细胞功能的削弱与FXR信号受损之间的关系。


图1 IFALD患者的肠绒毛萎缩

2)其次,在图2中,研究者探讨了来自IFALD患者和非IFALD患者的PDOs在不同培养代次中的形态学变化。尽管在早期培养代次(P0-P15)中未观察到显著形态差异,但随着培养代次的增加,IFALD患者的PDOs中类器官/孔板数量和隐窝结构逐渐减少,显示出干细胞的加速耗竭。特别是在P20代次时,Non-IFALD类器官仍表现出分支结构,而IFALD类器官则形成了球状结构,这进一步表明了LGR5+干细胞的耗竭。此外,图2B中的mRNA分析结果显示,IFALD类器官中LGR5和KI67的表达显著降低,同时FXR信号也明显减弱。这些数据支持了IFALD患者中干细胞耗竭与FXR信号受损的密切关联。


图2

3)为了证明FXR信号受损是否会影响肠道干细胞的功能,研究者在图3和图4中通过药理学手段抑制FXR信号,观察了PDOs的形态和增殖能力的变化。结果显示,T-βMCA(FXR拮抗剂)处理后,类器官的芽分支显著减少,且这种减少呈剂量依赖性。此外,抑制FXR信号还导致隐窝结构的显著减少(图3B),并显著抑制了肠上皮细胞的增殖(图4)。这些结果表明,FXR信号在维持肠道干细胞功能中起到了关键作用,抑制FXR信号可能通过干扰脂肪酸氧化过程,进一步加剧干细胞的耗竭。


图3 FXR抑制对PDOs的形态学变化


图4 FXR抑制抑制了PDOs中的肠上皮细胞增殖

全文总结:
本研究通过使用患者来源类器官技术,揭示了肠道FXR信号受损如何通过影响脂肪酸氧化,导致LGR5+干细胞的耗竭,进而引发肠衰竭相关的肝病(IFALD)。这一发现为未来的IFALD预防和治疗提供了新的潜在靶点,即通过恢复FXR信号或增强脂肪酸氧化,可能有助于维持肠道干细胞的功能,并改善SBS患者的预后。

参考文献:Zhao Y, Wang Y, Jiang L, Cai W, Yan J. Impaired intestinal FXR signaling is involved in aberrant stem cell function leading to intestinal failure-associated liver disease in pediatric patients with short bowel syndrome. FASEB J. 2024 Aug 15;38(15):e23847. doi: 10.1096/fj.202400827R. PMID: 39096137.

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