BCMA/CD3双抗治疗自身免疫疾病结果登《新英格兰医学杂志》

自身免疫性疾病主要由广泛的免疫抑制剂和阻断抗体治疗，这些药物可以控制疾病，但通常不能治愈。CAR-T疗法是针对某些类型血癌的成熟治疗方法，靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）T 细胞在 B 细胞恶性肿瘤中非常有效。同时，CD19 CAR T细胞也靶向触发自身免疫性疾病（AID）的自身反应性 B 细胞，包括系统性红斑狼疮（SLE）、特发性炎症性肌炎（IIM）和系统性硬化症（SSc）。

9月4日，顶尖期刊《新英格兰医学杂志》发表了两项备受关注的自免领域临床研究结果，为为广大自身免疫疾病患者带来了新的希望。

Teclistamab是一款以B细胞成熟抗原（BCMA）和T细胞CD3受体为靶点的双特异性抗体。在1期临床研究中，teclistamab在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中表现出较好的疗效。

德国的研究团队使用强生的BCMA/CD3双抗Teclistamab，在B细胞清除疗法失败后的探索结果。研究表明，接受强生Tecvayli（teclistamab）治疗的难治性自身免疫疾病患者病情显著缓解。其中，一名系统性红斑狼疮（SLE）患者的SLE生物标志物降至正常或接近正常水平，其粘膜皮肤和肌肉骨骼症状完全消失，实现了完全缓解！

研究人员报道一位具有6年病史SLE患者的案例。在接受teclistamab治疗前有活动性狼疮性肾炎，并伴有自身免疫溶血性贫血、水疱性皮肤病变和多关节炎（polyarthritis）症状。先前使用羟氯喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、达普松、麦考酚酯、沃克托珠单抗、贝利木单抗和阿尼鲁单抗治疗皆未能获得显著缓解。该患者在接受teclistamab皮下注射治疗之前已停止使用免疫抑制剂霉酚酸酯（MMF），并在试验第6周时停用口服泼尼松龙。

分析显示，患者的双链DNA抗体水平下降迅速，从治疗开始时的2440 IU/ml，在第5周降至正常值范围，并持续维至第16周；补体水平和I型干扰素活性皆恢复正常。Teclistamab治疗导致患者的外周B细胞在第1周迅速耗竭，并在第8周时其体内的骨髓浆细胞和B细胞大量清除。

SLE患者在接受teclistamab治疗后产生血清学与免疫学相关应答

治疗后，患者的尿蛋白/肌酐比值从2352降至小于500，血红蛋白水平上升，抗球蛋白试验在第4周正常化，口腔和皮肤症状以及肌肉骨骼表现完全缓解。她的生活质量也呈现逐步改善。临床上，该患者的系统性红斑狼疮疾病活动指数2K（SLEDAI-2K）评分从基线的20分在第6周下降至0分，并在16周随访结束时保持为0分。

治疗过程中出现的不良事件包括2级细胞因子释放综合征、肺炎、鼻窦炎和低丙种球蛋白血症。研究人员指出，这些不良反应也曾在多发性骨髓瘤患者中报告过。没有在这名患者中观察到其他不良反应，如中性粒细胞减少、贫血和神经毒性。

SLE患者在接受teclistamab治疗后获得临床改善

同期，杂志还刊载了来自FAU的科学家在四名对五种以上免疫抑制剂（包括利妥昔单抗）抵抗的自身免疫疾病患者上检视teclistamab的疗效结果。这些患者分别罹患系统性硬化症、原发性干燥综合征、特发性炎性肌病以及类风湿性关节炎。

分析显示，在接受治疗后，循环B细胞被耗竭，游离轻链减少，证实了teclistamab的浆细胞靶向作用。患者体内的抗核抗体、MDA5、SS-A/Ro、SS-B/La和PL-7等自身免疫抗体水平也出现下降。

四名自身免疫疾病患者在接受teclistamab治疗后疾病程度皆获得改善

此外，teclistamab改善了所有四名患者的疾病活动度。具体改善包括皮肤疾病评分、Sjögren综合征疾病活动指数、皮肌炎疾病区域和严重指数、类风湿关节炎的疾病活动评分等。

安全性方面，Teclistamab治疗具有良好的安全性，无神经毒性或骨髓毒性，仅有低级别的细胞因子释放综合征。

该研究证实了BCMA靶向的T细胞引导剂在自身免疫疾病患者中靶向浆细胞是可行的，但是否能够实现持续的临床缓解需要进一步研究，并在更大规模的患者群体中进行试验，以验证该疗法的应答率和疗效的持续性。

参考资料

1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2407150

2.https://www.medpagetoday.com/rheumatology/lupus/111793

3.https://mp.weixin.qq.com/s/AoBcPkc3ISNS3RlUX8xt9Q