脂肪来源干细胞外泌体治疗雄激素性秃发

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当脱发与秃顶遇上了干细胞技术，或许医学难题就变成了奇迹。

朋友：男性有雄性脱发，女性也有吗？

小仙：我也希望雄脱是只发生在男性的，可是，确实女性也有很多是雄脱。

朋友：那雄脱了咋办啊？

小仙：改善头皮微环境+促进毛囊重新工作。

朋友：那除了药物比如米诺外还有啥方法：

小仙：方法很多，只是我更感兴趣生物技术用于脱发，今天聊聊干细胞外泌体对雄脱的可能性吧！

在激素作用下，头发情不自禁就脱落了

我想，雄脱不仅是男性觉得恐慌问的问题，也是女性都觉得非常恐怖的问题。

健康成人总共约有10万根头发，其中大部分头发处在生长期。正常情况下，健康成人大约平均每天会自然脱落 50-100 根头发都属于正常。

小黑板：大家可以关注一下每次洗头你掉多少头发，小仙我经过无数方法的控制，现在已经50根内了，哈哈！

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雄激素性秃发是啥？

雄性秃发又被称作溢脂性脱发 (androgenic alopecia，AGA)，这类情况，一般是祖传的地中海式发型。顾名思义也是男士最常见的脱发。这主要是因为，雄激素中的睾酮升级成二氢睾酮，就给毛囊下命令：下班！

于是毛囊就开始萎缩，从一个毛囊中有3-4根健康头发，逐渐萎缩到1-2根，甚至只有绒毛。女性也可能因雄性激素引起 “谢顶”，但多从头顶中心向两边过渡性稀疏，头皮毛囊萎缩，整体发量减少。

目前只有非那雄胺和米诺地尔两种药物获得美国食品和药物管理局（FDA）批准用于AGA的治疗，并可在一定程度上改善脱发症状。然而，长期使用非那雄安和米诺地尔会导致一定的不良反应，局部注射、物理治疗等方法也未能达到理想的预期疗效。AGA的病理学特点是毛祖细胞缺陷和缺失，而毛囊干细胞 (HFSC) 仍然存活，在合适的环境条件下重新激活HFSC或许可以逆转脱发并促进毛发生长。因此，干细胞移植、干细胞衍生的条件培养基(CM)、干细胞成分提取物（CE）和干细胞衍生的外泌体等干细胞疗法现已成为治疗 AGA 的新的有潜力的研究方向。

小黑板：脱发是一种常见疾病，影响着全球一半以上的人口，中国受脱发问题困扰的人群已超过2.5亿，其中AGA是临床中最常见的脱发类型。在我国，男性AGA的患病率约为21.3%，女性约为6%（女同胞们也得高度关注啊）。

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啥是脂肪来源干细胞的外泌体

“囊泡运输”的研究历史：

1974年，发现溶酶体，发现分泌蛋白的合成、运输和分泌途径，可以称“囊泡运输”的最早研究，获诺贝尔生理学或医学奖。

1983年，在绵羊网织红细胞中，首次发现外泌体。

1985年，发现胆固醇代谢囊泡调控，发现“囊泡运输”中细胞膜受体的存在家，获诺贝尔生理学或医学奖。

1987年，外泌体正式被命名，从此有了自己的名字："exosome"。

1999年，发现分泌蛋白进入内质网需要信号肽引导，获诺贝尔生理学或医学奖。

2013年，发现并阐释细胞囊泡运输系统及其调控机制，获诺贝尔生理学或医学奖。

细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs） 是机体远距离细胞间交流的一种手段。目前主要被分为3大类：外泌体、微囊泡和凋亡小体，临床研究中主要关注的是外泌体。外泌体就是细胞外囊泡的一种。外泌体研究已经成为国际上的研究热点。

外泌体（exosome）是一类直径30-150nm，具有完整膜结构的细胞外囊泡，主要负责细胞间的物质运输和信息传递。

小黑板：每种细胞都有外泌体，那脂肪来源干细胞的外泌体（ADSC-Exos）顾名思义就是脂肪干细胞培养过程中用上清液分离的外泌体啊！

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脂肪来源干细胞外泌体治疗雄激素性秃发治疗机理

目前认为脂肪干细胞外泌体治疗雄脱的机理如下：

1）调节毛囊周期

毛囊的生长具有周期性，包括生长期、退行期和休止期三阶段。 AGA 患者的毛囊处于生长期的时间逐渐缩短，而休止期持续延长，毛囊逐渐缩小，最终导致脱发。 因 此，改变毛囊周期可达到促进毛发生长的目的。 近年来，多项研究报道 ADSC-Exos 可将生长因子等活性成分包裹在囊泡结构中， 调节毛囊生长周期。 如 ADSC-Exos 通过下调DPC中与毛发生长周期密切相关的关键转录因子 miR-22 水平来调节毛发生长周期。 可以通过上调血小板衍生生长因子（PDGF）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的表达及下调转化生长因子β1(TGF-β1)水平而促进毛囊进入生长期。

2）ADSC-Exos 的抗雄激素作用

年龄、遗传易感性和雄激素水平是影响 AGA 进展的主要因素。局部雄激素水平升高在AGA的发病机制中起重要作用。在II-5α 还原酶的作用下，睾酮转化为具有更高活性的二氢睾酮（DHT）并与雄激素受体 （AR）结合，导致 AGA 的发生。有研究发现用 DHT预处理 DPC，然后用 ADSC-Exos 处理DPC 导致 TGF-β1、TGF-βR1、SMAD3 和 p-SMAD3 显著下调， 而与对照组相比，β 连环蛋白(β-catenin)和多功能蛋白聚糖(versican)的表达恢复到相对正常的水平，并发现携带 miR-122-5p 的ADSC-Exos 可以通过靶向 SMAD3 来减轻 DHT 对毛囊的抑制作用。同时，DHT 诱导的 DPC 中抗凋亡蛋 白 BCL2 的表达降低，凋亡蛋白 Bax 增加，DPC 的细胞凋亡得以恢复。也有研究表明 DKK1 是 Wnt/β-catenin信号通路的特异性抑制剂，而ADSC-Exos可部分抵消DHT和DKK1 对 Wnt/β-catenin 信号通路的抑制作用。

3）ADSC-Exos 激活 Wnt/β-catenin信号通路

参与调控毛囊生长周期的途径主要包括 Wnt/β-catenin 信号通路、TGF-β、骨形态发生蛋白(BMP)等。 DHT和 Wnt/β-catenin 信号通路在 AGA 的发病机制中存在协同作用。 DHT下调DPC 中Wnt/β-catenin 信号通路并抑制毛囊生长。 当前研究表明，DHT抑制Wnt/β-catenin信号通路是AGA 发病的关键病理过程。 因此激活 Wnt/β-catenin信号通路可能将成为治疗AGA的有效靶点。

4）ADSC-Exos 的抗炎及抗氧化作用

AGA患者常伴有头皮局部的炎症反应，毛囊周围常有症细胞浸润。 研究发现 ADSC-Exos可做为抗炎剂下调 TNF-α，从而促进头发生长。 ADSC 则可通过抑制免疫细胞而减弱炎症反应。 也有研究表明ADCS在γ-干扰素(INF-γ)和 TNF-α 等炎性细胞因子水平较高时可抑制T细胞的活化和增值，同时阻碍B细胞的成熟，削弱炎症反应。

5）ADSC-Exos 促进新生血管的形成

微循环不足是AGA 病因之一，头皮的血运情况影响着毛囊的营养状况和脱发进 程。 有研究表明ADSC-Exos 治疗组经HE染色后可显示更多的毛囊，并且测得真皮较其他组更厚。 此外ADSC还可分泌多种生长因子，包括肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor, HGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、胰岛素样生长因子（insulin like growth factor, IGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）等，均可促进血管生成并在头发生长过程中发挥重要作用。

2020年发表在国际权威期刊《科学》杂志的子刊Science Advances上的一项研究再次证实了外泌体在脱发治疗领域的前景。该项研究由美国北卡罗来纳州立大学的程柯教授团队领衔，在小鼠试验中研究结果发现，来源于毛乳头细胞的外泌体能够逆转毛囊微型化，从而使得毛发再生。

小黑板：临床前研究表明 ADSC-Exos 可通过促进毛囊和毛乳头细胞（DPC） 的增殖和存活、调节毛囊生长周期，从而为促进毛发再生带来希望。

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脂肪来源干细胞外泌体治疗秃发临床研究

韩国科研工作者在Stem Cells Translational Medicine（干细胞转化医学）上发表论文：脂肪干细胞来源的外泌体用于雄性脱发毛发再生的随机，双盲，载体控制对照临床研究，表明脂肪干细胞来源的外泌体对头发再生及毛发增粗有效。

实验招募了38名参与者，年龄在18与59岁之间，将他们分为实验组组与对照组，在整个16周的研究期间，他们保持了一致的发型并且没有接受任何其他头发护理，拍摄了每位患者在基线时以及治疗 8 周和16周后的头顶 (90°) 和额发线 (45°) 的照片。

在最初登记的38名患者中，有4名退出，有34名受试者按计划完成了试验。尽管进行了随机分组，但在基线时，实验组的总毛发数量明显少于对照组。

调整基线头发数量后，使用8周后拍摄的光毛图显示，与对照组相比，实验组的头发数量增加了19.2%，且这种头发密度的组间差异直到最后一次访问，实验组和对照组相对于基线的总体百分比变化分别为 28.1% 和 7.1%。与CG相比,在实验组中观察到16周后毛发直径显着改善，与基线相比的总百分比变化分别为 14.2% 和 6.3%。

“6 周内头发数量 (A) 和直径 (B) 相对于基线的百分比变化”

实验过程中没有出现严重不良症状的情况，与安慰剂相比，外泌体单药治疗16周显着增加了头发数量和厚度，其效果在应用后8周内可见。

研究结果表明，通过增加毛发密度和厚度，同时又能保持足够的治疗安全性。

2023年3月发布在《International Journal of Molecular Sciences》的研究发现，脂肪间充质基质细胞（ADSC-Exos）分泌的外泌体能促进毛发生长并诱导毛囊进入生长期。

小黑板：脂肪干细胞外泌体治疗雄脱的临床研究不多，不同干细胞来源的间充质干细胞外泌体脱发的临床研究还是有一些的，毕竟脱发不仅仅是雄脱一种，不过整体来看，对于脱发这个复杂麻烦的问题，干细胞及其外泌体还是大有可为，拭目以待吧！

干细胞外泌体在伤口愈合、氧化应激、毛发再生、移植物抗宿主病、特异性皮炎、牛皮癣和黑色素瘤等皮肤疾病中的作用

参考资料：

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