Adv. Sci | 空军军医大学CRISPR/Cas9重编程肝癌的免疫抑制微环境

本文转自【普罗亭】公众号

癌症免疫治疗已在多种肿瘤中表现出显著的疗效，但其在治疗肝细胞癌（HCC）中的有效性仍然有限。因此，迫切需要寻找新的免疫治疗靶点并制定相应的干预策略。

日前，空军军医大学药学系张英起教授团队在《Advanced Science》上发表研究成果，题为“Tumor Microenvironment-Responsive Nanocapsule Delivery CRISPR/Cas9 to Reprogram the Immunosuppressive Microenvironment in Hepatoma Carcinoma”。

研究人员使用了在表面包裹有HCC靶向肽（SP94）的纳米胶囊（SNC），将CRISPR/Cas9系统特异性传递到HCC上，敲除GDF15。这一方法对HCC的进展有明显的抑制作用，可以促进HCC的免疫治疗。

使用CyTOF探索其机制，发现HCC的免疫微环境在基因编辑后有良好的变化，具有杀伤功能的免疫细胞增加，而具有抑制功能的免疫细胞减少。

这一重要工作首次提出在体内利用基因编辑的方法实现肿瘤的免疫治疗，避免了以往的免疫治疗重复用药以及耐药等问题，开发了一种新的免疫治疗手段。

本文的通讯作者为空军军医大学张英起教授，顾锦涛副教授和王昭维讲师。博士生何磊，硕士生李招招、苏丹杰和杜海琛为本文共同第一作者。空军军医大学药学系为该论文的第一和通讯作者单位。

*本文CyTOF检测与分析服务由普罗亭提供

CyTOF实验分组

Methods

分组：

经SNCSS（Cas9/sgs）治疗后Hepa1-6原位HCC组织

经SNCSS（Cas9/sgGDF15）治疗后Hepa1-6原位HCC组织

CyTOF揭示重编程机制

Results
研究人员使用CyTOF发现，两组间的肿瘤免疫微环境存在显著差异。证据表明，SNCSS（Cas9/sgGDF15）抑制HCC的能力主要是由于肿瘤免疫微环境的改变，GDF15基因破坏增加免疫细胞的频率，促进抗肿瘤免疫反应和减少免疫细胞抑制肿瘤免疫反应。

使用CyTOF进一步分析SNCSS（Cas9/sgCtrl）和SNCSS（Cas9/sgGDF15）处理后TILs中各主要免疫细胞标记物的表达，发现使用纳米胶囊的GDF15基因编辑治疗显著增强了CD8+细胞毒性T淋巴细胞、NK细胞和M1巨噬细胞的免疫浸润，但减少了M2巨噬细胞的免疫浸润，从而改善肿瘤免疫微环境，促进肿瘤免疫杀伤。

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