浅解PD1抗体与IL2α的融合蛋白药物IBI363

本文作者是我们公众号的热心读者：沧漠的余烬

最近信达IBI363这个融合蛋白药物有点火，借着WCLC及ESMO 2024的热度，简单分析一下这个很有前途的融合蛋白药物。

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背景简述

先简述一下IL2和PD1单抗这2个基本结构，以及IBI363相关的背景信息，方便后续解释它的特殊之处。

IL-2由抗原激活的T细胞分泌，分子量为15.5kDa，是一种短链 I 型细胞因子，其具有该细胞因子家族典型的四α螺旋束的“上-上-下-下”构型。 在这种结构中，螺旋以允许与两条受体链（同二聚体或异二聚体）相互作用的方式对齐。

IL-2受体的亚基有三种： IL-2Rα、IL-2Rβ 和 IL-2Rγ 。

IL-2Rβ和IL-2Rγ在CD8+T细胞与NK细胞上表达，而CD4+T细胞（包括Treg）表达IL-2Rβ和 IL-2Rγ较少。因此，罗氏等偏向性IL2v的特点即在较少扩增CD4+T细胞的同时，较多的扩增CD8+T细胞以减轻免疫抑制并特异性增加CD8+T细胞，强化肿瘤杀伤的能力。

PD1单抗是一款经典的免疫治疗抗体（可以直接从信达生物官网浏览他们PD1单抗的信息），信迪利单抗是信达自主研发的创新生物药，为全人源化的IgG4单克隆抗体，能特异的结合T细胞表面PD-1分子，阻断这条免疫逃逸通路，重新激活T细胞，释放细胞因子杀伤肿瘤细胞。

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PD-1/IL2融合蛋白信息

信达PD-1/IL2融合蛋白的结构如下，官网对于IBI363的介绍里分子结构也采用了同样的结构。同时附上罗氏IL2/PD1融合蛋白、克睿基因CGC602 IL2/PD1融合蛋白的结构与部分基本信息。（信息来源于官网、专利以及公开资料）。

信达IL2突变体-抗PD1抗体免疫缀合物如下表：（信达相关专利-2023年公开）

我们把三个药物与IL2受体的亲和力也做了整理（由笔者根据公开资料整理收集，仅供参考）如下：

三个药物的临床或临床前剂量

这里要额外提一下罗氏在临床前的研究中透露的一个药物特性：他们认为在PD1与IL2组合后，药物的性能获得了极大幅度增强，并且他们设计了一些实验在体外证实了这个效果。

这里引用罗氏的原因是作为IL2-PD1同靶点的药物，有理由相信信达的IBI363对于不带PD1的IL2部分也有类似的增幅效果。

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从临床结果推测IBI363的药效与机制

IBI363的PD1抗体来源大概率是信达自己的IBI308，IBI363最后成品根据专利推测他们自己专利上编号2149的分子。 以上为对照分子与IBI363的背景介绍，信达与近期公开了临床实验结果，从临床实验结果来简单推测它的药效与机制。

（图来源：信达官网）

（1）首先，考虑入组的300人里由于剂量爬坡导致部分入组患者药效不明显，我们先看它的高剂量组：3mg/kg组（n=15）ORR 46.7%、DCR 80.0%，这个数值毫无疑问不错；

（2）其次，在IO治疗失败的各组中它也拥有不错的疗效；

（3）最后，在免疫治疗效果较差的冷肿瘤里也有不错的响应。

那么它的对于其他IL2或者PD1抗体的特点通过这个一期临床可以比较明显的展现出来：

（1）较IL2单药及罗氏IL2v-PD1融合蛋白具有较高的剂量安全性；

（2）PD1抗体药物耐药或不敏感的病人也可以受益于IBI363；

（3）IBI363对于癌症的适应性似乎比较广，尽管没有列出所有癌种，但临床实验已经出现了肺癌、肠癌、黑色素痣瘤。

从信达公开的专利中，我们可以得知IBI363的疑似候选分子2149有较高的动物实验安全剂量、且对PD1耐药动物模型也有不错的效果。

对比罗氏、克睿基因的同靶点融合蛋白可以做出一个大胆的猜测：IL2的临床毒性可能与IL2β有关，IL2Rβ低亲和力的363与克睿基因的CGC602均拥有不错的动物实验安全剂量。IBI363的特点1与特点2在临床前研究与临床结果取得了一定的关联性。

那么它的特点3是何处来的呢？

信达宣称它激活了肿瘤中CD25+PD1+CD8的T细胞导致了强大的药效，那么事情真的是那么简单么？

由于篇幅有限，搜索PD1、IL2、CD8，挑选2篇文献，以及信达自己的一篇IL2α文献：

PD-1 signaling limits expression of phospholipid phosphatase 1 and promotes intratumoral CD8+ T cell ferroptosis （https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39208806/）

PD-1 combination therapy with IL-2 modifies CD8+ T cell exhaustion program（https://www.nature.com/articles/s41586-022-05257-0）

IL-2Rα-biased agonist enhances antitumor immunity by invigorating tumor-infiltrating CD25+CD8+ T cells（https://www.nature.com/articles/s43018-023-00612-0）

通过阅读以上文献可知，PD1抗体与IL2可以增强CD8抗肿瘤活性，信达的IL2可以改变小鼠模型中肿瘤内 Treg的比例，同时扩增大量的CD8 T细胞。

众所周知，信达的IL2并没有罗氏那样CD8 T与NK的偏向性扩增设计，但信达的体内实验则做出来一个奇特的结果，肿瘤内CD4+的Treg相对于对照抗体比例是下降的。文献中肿瘤的情况笔者以信达的文献为准，猜测由于Treg增殖活化较为缓慢导致相对扩增较快的其他T细胞增幅大于Treg，进而出现以上结果。

仔细观察这张流式图常规T细胞圈门路线：CD45+→ CD3+→CD4/CD8，图中因为已经圈到了CD4,所以笔者猜测这图全群皆为CD3+T细胞，IBI363给药组与对照组似乎出现了T细胞的极大幅度扩增。那么借用罗氏的实验，我们知道当PD1与IL2组合后，IL2对于细胞的增殖效果将获得极大幅度提升，此时笔者开始好奇，临床研究中血常规下面患者的淋巴细胞计数怎么样呢？药物出现了30%的贫血，这些贫血患者的淋巴细胞数又是什么情况呢？贫血患者的治疗效果怎么样呢？

至此IBI363的机制此时得到了一个合理的解答。

IBI363是由信达生物自主研发的全球首创PD-1/IL-2双特异性融合蛋白，同时具有阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能。IBI363的IL-2臂经过了设计改造，保留了其对IL-2 Rα的亲和力，但削弱了对IL-2Rβ和IL-2Rγ的结合能力，以此降低毒性；而PD-1结合臂可以同时实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。由于新激活的肿瘤特异性T细胞同时表达PD-1和IL-2α，这一差异性策略可以更精确和有效地实现对该T细胞亚群的靶向和激活。（信达官网）

以上是信达在自己官网对于IBI363最新的介绍，我们在原介绍的基础稍作修改便可以准确描述它的特性：

IBI363可以在体内极大幅度扩增PD1+\CD25+T细胞（包括CD4+与CD8+）且较常规IL2药物具有 更好安全性和更高的剂量窗口 ，使用时临床剂量接近IBI308信迪利进而拥有PD1抗体药物疗效。另外，信达在临床实验中开了多个实验组以测试用药间隔，笔者猜测入组患者对它的IL2端反应是可以支持多次用药，但需要摸索最佳的用药间隔以避免过多的Treg或者其他因素影响疗效。

最后IBI363作为一款FIC药物将在各个方面都拥有非常不错的潜力。

以上便是基于公开信息对IBI363的初步解析，期待后续更多临床数据丰富对它的研究。

沧漠老师求学期间曾对细胞因子融合蛋白进行过多年研究。毕业后在国内知名CRO的肿瘤免疫组工作，最近一个项目也是一款细胞因子PD1抗体的融合蛋白。沧漠老师深耕生物医药多年，尤其对肿瘤免疫及细胞因子融合蛋白有着深刻的见解，曾多次在我们学习群内作为主讲为大家分享IL-2/PD-1融合蛋白知识，深得群友的好评。

这篇文章是沧漠老师在职业生涯调整期的大作，发出来分享给读者，希望对大家有所帮助。欢迎希望和沧漠老师进行进一步深度讨论的朋友们，可以随时通过我们的公众号联系！