肺和胸腺神经内分泌肿瘤诊疗及进展

*仅供医学专业人士阅读参考

了解罕见肺和胸腺神经内分泌肿瘤，新兴疗法带来更多曙光。

神经内分泌肿瘤（NENs）是起源于不同的神经内分泌细胞的肿瘤，可以发生在人体的不同器官，其常发生于消化器官。据统计欧美国家肺NENs发病率为0.2/10万~2/10万[1]，且NENs发病率在过去几十年中逐年上升[2]。肺NENs的发病率仅次于胃肠胰腺，胸腺NENs较为罕见[3]。由于肺和胸腺NENs与胃肠胰NENs在病理分类、临床诊断和治疗原则等多方面均存在较大差别，因此本文将介绍肺和胸腺NENs的疾病特征、治疗原则以及诊疗进展，为临床工作者提供参考。

肺和胸腺NENs不同病理类型临床表现存在差异

与胃肠胰肝胆的命名方式不同，肺NENs根据细胞形态等分为神经内分泌癌和类癌。类癌分为典型类癌（TC）和非典型类癌（AC）；神经内分泌癌进分为小细胞癌（SCC）和大细胞神经内分泌癌（LCNEC）[4]。其中，肺NENs约占所有肺癌的20%，TC、AC、LCNEC占原发肺部肿瘤的比例约为2%、0.2%和3%[5]。TC和AC多见于不吸烟或少吸烟者，女性略多于男性，50~60岁多见，而LCNEC则多见于长期吸烟的老年男性患者[6-9]。

肺NENs的临床表现包括肿瘤相关症状以及分泌综合征。大多数肺NENs，尤其是TC，为中心型，LCNEC多为外周型。中心型肿瘤常伴有呼吸道症状，包括咳嗽、咯血、胸痛及呼吸困难。外周型肺NENs，特别是生长缓慢的无功能肺NENs，常由于其他原因进行的影像检查被偶然发现，无明显症状，部分患者的症状与肝、肺或骨转移灶有关[1]。

约1/3的胸腺NENs是查体时发现的无症状患者，多数患者出现症状主要是因为纵隔肿瘤的快速生长导致的咳嗽、胸痛、上腔静脉压迫综合征。胸腺NENs诊断时的中位大小为7~8cm，半数以上的患者在诊断时已为不可手术的局部晚期或出现远处转移，最常见的转移部位是肺、肝、骨、胸膜、心包[1]。

肺和胸腺来源NENs的诊断流程

TC、AC、LCNEC和SCC 4种肿瘤类型的诊断和分类标准是在具有NEN形态前提下，经过免疫组织化学相关神经内分泌标志物染色证实，并结合肿瘤坏死及核分裂指数（核分裂象数/2mm2）两项指标进行分类。

图1 WHO 2021版肺NEN病理诊断标准（组织学分型）

肺和胸腺NENs诊断流程包括临床症状、影像学和病理学等检查以最终明确诊断（图2）。外周型肿瘤可以经胸穿刺活检；针对中心型肿瘤行纤维支气管镜检查，同时钳夹活检。纵隔淋巴结活检可以采用EBUS引导下经支气管针吸活检（TBNA）或纵隔镜下活检[1]。

图2 肺NENs诊断流程[1]

对于可疑L-NENs的局部可切除肿瘤，或伴有出血或激素分泌危象高风险的肿瘤，或先前活检失败的肿瘤，可在做好充分的医疗准备后进行手术，手术后病理检查明确诊断[1]。

晚期肺和胸腺NENs的治疗

依据美国癌症联合委员会（AJCC）第8版肺癌TNM分期系统，80%以上的肺NETs确诊时为Ⅰ期或Ⅱ期，Ⅳ期患者最常见的转移部位包括肝、骨和肺。研究显示，转移性肺NENs患者的预后不佳，中位总生存期（OS）为0.83年，且转移部位对患者生存有显著影响[10]。

晚期肺和胸腺NENs的治疗目标包括功能性NETs的症状控制和控制肿瘤生长，以改善患者生活质量和延长生存期。晚期肺NETs患者的全身抗肿瘤增殖治疗方法包括SSA、分子靶向药物（包括索凡替尼和依维莫司）、化疗、PRRT等。《中国肺和胸腺神经内分泌肿瘤专家共识（2021版）》[1]中指出，晚期胸腺NETs的研究数据非常有限，建议应用与肺NETs相同的治疗方法，即上述提到的全身抗肿瘤增殖治疗，另外还包括免疫治疗、局部治疗等。晚期肺LCNEC的标准治疗目前仍存在争议，目前指南大多推荐与小细胞肺癌（SCLC）一致的化疗方案，依托泊苷联合顺铂（EP）是首选化疗方案，伊立替康联合顺铂也是可选择的一线方案。晚期胸腺神经内分泌癌的研究数据非常有限，选择与肺LCNEC相同的治疗方法。

一项纳入61例肺NETs的患者回顾性分析显示，接受生长抑素类似物（SSA）治疗的患者中位无进展生存期（PFS）为17.4个月[11]。近些年来，靶向治疗研究发展迅速，RADIANT-4研究表明[12]，依维莫司对比安慰剂治疗晚期肺NET患者，中位PFS分别为11.0个月和3.9个月 （HR=0.48, P<0.00001）。此外，索凡替尼已经获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗非胰腺神经内分泌瘤（ep-NET）和胰腺神经内分泌瘤（p-NET），成为全球首个全面覆盖包括肺在内所有部位来源NET的靶向药物，进一步丰富了肺NENs治疗的选择。

随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床试验SANET-ep研究囊括了几乎所有非胰腺来源NET患者，其中索凡替尼组和安慰剂组的肺部NET患者比例为9.3%和15.9%[13]。研究结果显示，相对于安慰剂，索凡替尼组能显著延长患者的中位PFS，是对照组的2.4倍（9.2个月 vs 3.8个月），显著降低疾病进展及死亡风险67%（HR=0.334, P<0.0001）。在ORR、DCR等次要研究终点方面，索凡替尼也优于安慰剂组（ORR 10% vs. 0；DCR 87% vs. 66%）。尽管SANET-ep研究入组患者的肿瘤原发部位多种多样，但我们看到了在含肺来源在内的ep-NET人群，索凡替尼发挥了一定的作用，为一项治疗选择。

肺NENs研究新进展

25-33%的肺癌病例伴有神经内分泌分化（NED）[14]，而非小细胞肺癌（NSCLC）伴NED通常预后较差，其生物学特征与SCLC相似。在今年ENETS大会上报告了一项索凡替尼联合长春瑞滨方案治疗NSCLC-NED患者疗效和安全性的研究[14]（图3），NSCLC-NED属于相对较新的病理分类，不同于单纯NSCLC或肺神经内分泌肿瘤，患者临床特征与小细胞肺癌（SCLC）有一定相似性，预后也相对较差。这一研究结果显示，接受索凡替尼联合长春瑞滨方案的最初入组的6例患者疗效评价均达到疾病稳定（SD），中位PFS为6.5个月，提示该方案有一定的早期疗效，且安全性整体可耐受，患者仅发生1例3级不良事件。

图3 索凡替尼联合长春瑞滨研究设计

肺NEC属于高级别NENs，侵袭性强、恶性程度高、生存预后差，亟需更为有效的治疗方案。得益于近年来分子生物学的发展，靶向治疗在NSCLC、胃癌等领域取得了一定的治疗进展。随着研究的进一步深入探索，一些具有治疗潜力的靶点逐渐被发现。其中，DLL3靶点作为当前实体瘤治疗中有前景的靶点，其在NEC中高度表达而受到关注。

BI 764532是一种IGg样T细胞衔接性双特异性抗体，在临床前研究中展现出对于DLL3阳性细胞和异种移植物模型的抗肿瘤活性。BI 764532用于治疗局部晚期/转移性DLL3表达阳性的SCLC、肺LCNEC或肺外神经内分泌癌（epNEC）的Ⅰ期研究在近期多个大会上公布及更新了研究数据，研究探索了BI 764532用于治疗局部晚期/转移性DLL3表达阳性的SCLC、肺LCNEC或epNEC。BI 764532采用三种不同的静脉给药方案（图4）：方案A组（Q3W）；B1组（固定剂量组，QW）；B2组（阶梯给药，QW）。治疗持续到疾病进展（PD）、不可接受的毒性、其他停药标准或最大持续时间（36个月）。主要研究终点是最大耐受剂量（MTD）及MTD评估期间的剂量限制性毒性（DLT）。次要研究终点是PK数据以及基于研究者评估的初步疗效（RECIST v1.1）[15,16]。

图4 BI 764532研究设计 （图片源自2023年WCLC）

在2023年世界肺癌大会上公布的研究数据显示（图5），截至2023年3月26日，共107例患者接受了至少1次剂量BI 764532，其中99例患者疗效可评估（54例为SCLC，8例为LCNEC）。全部患者的客观缓解率（ORR）为18%，疾病控制率（DCR）为41%；SCLC和LCNEC患者的ORR分别为19%和38%，DCR分别为39%和75%。肿瘤缓解发生在剂量水平≥90 μg/kg时，≥90 μg/kg剂量下，SCLC患者ORR为26%，DCR为51%；LCNEC患者ORR为60%，DCR为100%。同时安全性可管可控[15]。今年ENETS大会则更新了epNEC治疗组数据，也显示出一定的治疗前景[16]。

图5 BI 764532研究结果 （图片源自2023年WCLC）

值得关注的是，过去5年中，免疫治疗在SCLC取得了一定的积极成果。IMpower133研究[17]、CASPIAN研究[18]证实免疫治疗为广泛期SCLC带来新突破，基于上述研究成果，含铂化疗联合免疫治疗成为广泛期SCLC目前的一线标准治疗方案。ETER701研究在化免联合的基础上进一步加用抗血管生成药物，进一步改善了广泛期SCLC患者的一线治疗生存获益。尽管广泛期SCLC一线治疗相较于既往的化疗时代生存期有所提高，但整体提升幅度有限，且治疗进展后选择有限。而晚期肺LCNEC在临床实践中使用SCLC标准方案治疗时，生存获益较SCLC更不乐观，免疫检查点抑制剂在肺LCNEC中的一线应用价值仍有待被证实；同时，由于以肺LCNEC为适应症的新药研究较少，包括靶向治疗、免疫治疗在肺LCNEC的应用都处于探索阶段，亟需更多循证医学证据建立治疗标准。

总结

肺和胸腺NENs虽然属于罕见的胸部肿瘤，随着对于疾病认识的不断深入和治疗药物的不断研发，为临床医生提供了更多有效的治疗手段。索凡替尼作为肺和胸腺NENs的一项治疗选择，在改善患者生存获益和生活质量方面发挥了一定的作用。对于晚期肺NEC的治疗，临床上可及的治疗手段和生存获益仍较为有限，但相信随着更多新型药物的研发和探索，有望能为肺NEC带来更多的治疗选择。未来，临床医生需要进一步提高对于肺和胸腺NENs的诊断、病理分类及治疗的认识以及规范化诊疗水平，同时期待更多高级别循证医学证据的析出，从而惠及更多患者。

专家简介

刘晓晴 教授

• 解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部 主任医师、教授，博士生导师

• CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员

• 中国抗癌协会肺癌专业委员会常委

• 精准医学与肿瘤康复专业委员会副主任委员

• 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员

• 中央军委保健专家

精彩资讯等你来

参考文献：

[1]中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会. 中国肺和胸腺神经内分泌肿瘤专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(10):989-1000.

[2]KorseCM, TaalBG, van VelthuysenML, et al. Incidence and survival of neuroendocrine tumours in the Netherlands according to histological grade: experience of two decades of cancer registry[J]. Eur J Cancer, 2013, 49(8): 1975-1983.

[3]Qiu X, et al. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. 2017 Sep 25;20(9):993-996.

[4]WHO Classification of Tumours Editorial Board. Thoracic tumours[M]. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer, 2021.

[5]RekhtmanN. Neuroendocrine tumors of the lung: an update[J]. Arch Pathol Lab Med, 2010, 134(11): 1628-1638.

[6]FilossoPL, GuerreraF, EvangelistaA, et al. Prognostic model of survival for typical bronchial carcinoid tumours: analysis of 1109 patients on behalf of the European Association of Thoracic Surgeons (ESTS) neuroendocrine tumours working group[J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2015, 48(3): 441-447.

[7]FilossoPL, RenaO, GuerreraF, et al. Clinical management of atypical carcinoid and large-cell neuroendocrine carcinoma: a multicentre study on behalf of the European Association of Thoracic Surgeons (ESTS) neuroendocrine tumours of the lung working group[J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2015, 48(1): 55-64.

[8]SteuerCE, BeheraM, KimS, et al. Atypical carcinoid tumor of the lung: a surveillance, epidemiology, and end results database analysis[J]. J Thorac Oncol, 2015, 10(3): 479-485.

[9]GustafssonBI, KiddM, ChanA, et al. Bronchopulmonary neuroendocrine tumors[J]. Cancer, 2008, 113(1): 5-21.

[10]Trikalinos NA, Tan BR, Amin M, Liu J, Govindan R, Morgensztern D. Effect of metastatic site on survival in patients with neuroendocrine neoplasms (NENs). An analysis of SEER data from 2010 to 2014. BMC Endocr Disord. 2020 Apr 3;20(1):44.

[11]Sullivan I, Le Teuff G, Guigay J, Caramella C, Berdelou A, Leboulleux S, Déandréis D, Hadoux J, Ducreux M, Duvillard P, Adam J, Scoazec JY, Baudin E, Planchard D. Antitumour activity of somatostatin analogues in sporadic, progressive, metastatic pulmonary carcinoids. Eur J Cancer. 2017 Apr;75:259-267.

[12]Fazio N, Buzzoni R, Delle Fave G, Tesselaar ME, Wolin E, Van Cutsem E, Tomassetti P, Strosberg J, Voi M, Bubuteishvili-Pacaud L, Ridolfi A, Herbst F, Tomasek J, Singh S, Pavel M, Kulke MH, Valle JW, Yao JC. Everolimus in advanced, progressive, well-differentiated, non-functional neuroendocrine tumors: RADIANT-4 lung subgroup analysis. Cancer Sci. 2018 Jan;109(1):174-181.

[13]Xu J, Shen L, Zhou Z, et al. Surufatinib in advanced extrapancreatic neuroendocrine tumours (SANET-ep): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. The Lancet Oncology. 2020;21(11):1500-1512.

[14]Chai M, et al. 2024 ENETS, Poster #I04.

[15]Martin Wermke, et al. 2023 WCLC.OA01.05.

[16]Jaume Capdevila,et al. 2024 ENETS.#103

[17]LEOＲA H，S MA，ALEKSANDＲA S，et al． First － line atezolizumab plus chemotherapy in extensive － stage small － cell lung cancer［J］． The New England Journal of Medicine，2018，379 ( 23) :2220 － 2229．

[18]PAZ － AＲES L，DVOＲKIN M，CHEN Y，et al． Durvalumab plusplatinum － etoposide versus platinum － etoposide in first － line treatment of extensive － stage small － cell lung cancer( CASPIAN) : a randomised，controlled，open － label，phase 3 triall［J］．The Lancet，2019，394( 10212) : 1929 － 1939．

NP-STD-24N1138-Valid Until-2026-September

本资料由和黄医药提供支持

本资料旨在促进医药信息的沟通和交流，而非广告宣传

* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点