2024 WCLC丨锁定“高危”，辅之有道，伏美替尼开启NSCLC精准化辅助治疗新篇章

在精准医疗大浪潮下，“精准”理念贯穿肺癌治疗全程。早期非小细胞肺癌（NSCLC）的辅助治疗已从传统的化疗模式到如今的“量体裁衣”，肺癌诊疗正在进一步向着其内在的分子机制与病理特征层面延伸，这一转变为存在特定驱动基因突变与特殊病理特征的患者带来了前所未有的治疗契机。第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）伏美替尼用于存在高危病理因素和EGFR突变的IB-IIA期NSCLC完全切除后的辅助治疗展现出具有前景的疗效和可耐受的安全性，助力早期NSCLC精准策略再下一城。医脉通特邀上海交通大学附属上海市第一人民医院范江教授，带领我们回顾早期EGFR突变阳性NSCLC辅助靶向治疗的探索之路，品析伏美替尼辅助治疗探索对当前临床实践的影响。

精准出击，伏美替尼辅助治疗再现疗效安全双优获益

ATHEM研究是一项单臂、开放标签、前瞻性研究，旨在评估存在高危病理因素的IB-IIA期EGFR突变阳性（Ex19del/L858R）NSCLC患者在肿瘤完全切除后辅助靶向治疗的疗效和安全性。该研究计划纳入90例同时存在EGFR突变和微乳头型/实性/气腔播散（MP/S/STAS）的完全切除NSCLC患者，截至2024年3月1日，已入组52例，均接受伏美替尼80 mg qd作为辅助治疗，持续3年。主要终点为2年无病生存（DFS）率，次要终点包括总生存期（OS）和安全性。所有患者至少存在一种高危病理因素，其中MP 37例（71.2%），S 6例（11.5%），STAS 33例（63.5%）[1]。

图1. ATHEM研究设计

数据截止时，中位随访16.5个月，所有患者均在持续治疗中，未发现DFS事件和影像学复发。安全性数据显示，伏美替尼辅助治疗期间整体安全可耐受，大多数治疗相关不良事件（TRAE）为1-2级，常见TRAE为皮疹（25%）、腹泻（7.7%）和口腔溃疡（1.9%），临床较为容易应对。仅有1例患者（1.9%）发生3级TRAE——腹泻，且在发病2周内恢复为1级并重新开始用药。未发现因TRAE引起的剂量降低、停药或死亡[1]。

图2. ATHEM研究安全性结果

总体来看，ATHEM研究是首个证明伏美替尼辅助治疗伴有高危病理因素的IB-IIA期EGFR突变NSCLC患者具有令人信服的疗效和良好安全性的前瞻性研究，目前该研究仍在持续进行中，期待未来有更多的数据披露，为这部分患者提供新的治疗选择。

【专家点评】

范江教授：

上海交通大学附属上海市第一人民医院

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辅助治疗精准之路任重道远，伏美替尼特性优势锋芒毕现

依托精准医学和基因检测，EGFR-TKI靶向治疗带来了肺癌辅助治疗新思路。一代EGFR-TKI精准筛选EGFR突变阳性人群，为患者带来了短期疗效改善[2]。三代EGFR-TKI紧随其后，进一步证实了辅助靶向治疗的长期获益[3]。在现代生物学极速发展的当下，如何进一步细分人群以最大化辅助靶向治疗获益成为当前探索的关键问题。基于解剖学的TNM分期是预后判断的有效方法，但无法全面筛选高复发风险患者，尤其是IB-IIA期患者。有研究发现，存在实性/微乳头型（S/MP）腺癌、气腔播散（STAS）等病理因素的患者预后相对较差，根治性手术后仍有较高的复发风险[4]。因此，具有这些高危病理因素的患者是辅助治疗阶段需重点关注的人群，EGFR-TKI辅助治疗还需锁定这部分人群继续探索。

伏美替尼作为中国原研第三代EGFR-TKI，始终走在领域前沿，多年来在EGFR突变NSCLC领域大放异彩、高歌猛进，推动肺癌诊疗向更加精准化、个体化迈进。不同于其他三代TKI，伏美替尼创新性引入三氟乙氧基吡啶结构，具有“双活性、高选择、双入脑”的药物特性，既能达到更强的穿透血脑屏障的能力，有效降低脑转移发生或进展风险，又能在产生较强的肿瘤抑制作用的情况下，实现更好的安全性[5]。这些优异的药物特性为伏美替尼在EGFR突变NSCLC辅助治疗领域的探索奠定了基础。

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有效性与安全性并举，伏美替尼辅助治疗大有可为

我们开展的这项ATHEM研究即探索了伏美替尼作为存在高危病理因素的IB-IIA期EGFR突变NSCLC完全切除后辅助治疗的疗效和安全性，在WCLC大会上首次公布研究结果，并且伏美替尼辅助治疗已在这部分患者中显示出有前景的临床疗效与可耐受的安全性[1]，同时，伏美替尼优异的安全性还能够在一定程度上提升患者依从性，为长期临床用药增添了多层保障。鉴于目前取得的初步疗效与安全性，我们非常期待在长期随访下伏美替尼辅助治疗会为我们带来怎样的惊喜！值得一提的是，ATHEM研究作为首个证明伴有高危病理因素的IB-IIA期EGFR突变NSCLC可从伏美替尼辅助治疗中获益的前瞻性研究，具有重要的临床价值，进一步奠定伏美替尼在术后辅助治疗中的地位。

征程万里当奋进，分楫争先开新局，伏美替尼在辅助治疗领域持续深耕，捷报频传。已有回顾性研究显示，伏美替尼辅助治疗用于存在混合型磨玻璃结节（mGGO）的IA2-IIIB期EGFR突变NSCLC患者，随访1年复发率为0，≥3级TRAE发生率仅不到2%[6]，进一步佐证伏美替尼在辅助治疗阶段的应用价值。除ATHEM研究外，WCLC还报道了FAME研究，探索了更早期辅助靶向治疗的临床价值，伏美替尼辅助治疗对于存在复发高危因素的IA期EGFR突变NSCLC患者表现出良好的疗效与耐受性，并首次证明了在术后辅助治疗阶段对EGFR罕见突变有效[7]。这两项开创性前瞻性研究具有不可替代的临床价值，为后续辅助靶向治疗更精准探索增添了信心。当下，伏美替尼以卓越实力斩获了围术期到晚期多个治疗阶段，以长生存获益和高效价比优势让靶向治疗“飞入寻常百姓家”，期待未来伏美替尼步履不停，持续提供更精准治疗方案，造福更多中国肺癌患者！

- 范江 教授 -

上海交通大学附属上海市第一人民医院

• 胸外科主任 博士生导师

• 中国抗癌协会肺部肿瘤整合康复专业委员会常务委员

• 中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会委员

• 上海市抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会副主委

• 上海市中西医结合学会胸外科专委会常务委员 上海市医学会肿瘤分会委员

• 上海市医学会胸外科分会委员

• 上海市医师协会胸外科纵隔工作组副组长

• 中华胸心血管外科杂志编委

• The Journal of Gene Medicine 杂志副主编

• 国家自然科学基金委员会评审专家

• 教育部学位中心评审专家

• 国际肿瘤外科杂志审稿人

• 欧洲肿瘤外科杂志审稿人

• 《Lung Cancer》审稿人

- 李小龙 博士 -

上海交通大学医学院附属第一人民医院

• 胸外科 主治医师 博士研究生
  

• 本科毕业于上海交通大学，博士毕业于复旦大学

• 擅长胸部肿瘤以外科为主的综合治疗

• 在《Surgery》等国际著名学术期刊发表SCI论文6篇
  

参考文献：

1. X-L. Li, X. Wang, J. Fan, et al. Furmonertinib as Adjuvant Therapy in Postoperative EGFR-Mutated Stage IB-IIA NSCLC with High-Risk Pathological Factors. 2024 WCLC. Abstract P4.07D.02

2. Zhong WZ, Wang Q, Mao WM, et al. Gefitinib Versus Vinorelbine Plus Cisplatin as Adjuvant Treatment for Stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-Mutant NSCLC: Final Overall Survival Analysis of CTONG1104 Phase III Trial. J Clin Oncol. 2021 Mar 1;39(7):713-722.

3. Tsuboi M, Herbst RS, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):137-147.

4. Jung HA, Lim J, Choi YL, et al. Clinical, Pathologic, and Molecular Prognostic Factors in Patients with Early-Stage EGFR-Mutant NSCLC. Clin Cancer Res. 2022 Oct 3;28(19):4312-4321.

5. Shi Y, Zhang S, Hu X, et al. Safety, Clinical Activity, and Pharmacokinetics of Alflutinib (AST2818) in Patients With Advanced NSCLC With EGFR T790M Mutation. J Thorac Oncol. 2020 Jun;15(6):1015-1026.

6. Q. Zhang, L. Ke, J. Xu, et al. Furmonertinib as adjuvant therapy in EGFR-mutated non-small cell lung cancer following radical lung cancer surgery. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_9): S1547-S1552.

7. R. Geng, Y. Chen, J. Miao, et al. Furmonertinib as Adjuvant Therapy for Completely Resected Stage IA with High-Risk Factors and IB NSCLC Patients with EGFR Mutations. 2024 WCLC. Abstract MA15.13.

编辑：Ari

审校：Ari

排版：Yian

执行：Squid

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