T2DM管理新视角：序贯治疗与起始联合治疗如何选择？

*仅供医学专业人士阅读参考

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抗击2型糖尿病（T2DM），是一场没有硝烟的战争。

“豪华舰队”能够为打赢这场血糖保卫战添加有力武器，但是，对于临床上的“指挥官”们而言，选择哪种治疗方案，可不能草草决定，需要慎之又慎。

序贯治疗是T2DM的传统治疗模式，即从单药治疗、到单药加量、再到联合治疗。但随着探索的不断深入，关于起始联合治疗的“呼声”越来越高。

面对这一挑战，在2023年美国糖尿病协会（ADA）年会上，哈佛医学院麻省总医院David M. Nathan教授与前ADA主席、Banting奖得主、圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心Ralph A. DeFronzo教授，分别就糖尿病是否应当早期联合治疗进行了精彩辩论。是采取稳健的“逐步建造堡垒”策略——序贯治疗，还是大胆的“联合舰队突击”战术——起始联合？

正方：“逐步建造堡垒”策略——序贯治疗

正方认为，序贯治疗是T2DM患者的初始治疗之优选，有传统经典、降糖强效持久、安全性良好、依从性好等优势。

论点一：传统经典

自2009年ADA携手欧洲糖尿病研究协会（EASD）共同发布关于T2DM治疗的序贯模式以来，该模式已在全球范围内被医疗指南广泛采纳为标准的治疗路径。该共识提出，T2DM治疗的模式分为三个阶段[1]：

• 一，生活方式干预加二甲双胍治疗。

• 二，如果血糖未达标，添加另一种降糖药物，如加用基础胰岛素或磺脲类药物。

• 三，如果生活方式、二甲双胍和磺脲类药物或基础胰岛素不能达到目标血糖，应开始或加强胰岛素治疗。

目前，我国指南仍推荐序贯治疗作为糖尿病患者的管理模式（图1）[2,3]。

图1 我国指南的推荐[2,3]

论点二：降糖强效持久

无论是经典药物二甲双胍还是新型口服降糖药，如二肽基肽酶IV抑制剂（DPP-4i）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）等，单药治疗时均可表现出良好的降糖疗效。

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• 一项多国、随机、双盲、安慰剂对照、平行研究纳入521名T2DM患者，平均病程4.5年，平均基线糖化血红蛋白（HbA1c）8.1%，随机接受安慰剂、DPP-4i西格列汀100mg、西格列汀200mg治疗。在第18周，与安慰剂相比，西格列汀100mg和200mg剂量组HbA1c较基线显著降低（P＜0.001），两个剂量组HbA1c分别下降0.60%和0.48%[4]。

• 一项随机、双盲、24周对照研究纳入638名T2DM患者，HbA1c 7.5%-12%。结果显示，SGLT-2i达格列净治疗24周后HbA1c较基线降低约1.5%，与2000mg二甲双胍疗效相当（非劣效性P=0.9144）[5]。

• 一项纳入899例既往未接受降糖药治疗的T2DM患者的多中心、随机、安慰剂对照，Ⅲ期临床试验结果表明，与安慰剂相比，恩格列净可显著降低HbA1c；特别是对于HbA1c≥8.5%的患者，恩格列净降低HbA1c水平可达1.44%（P＜0.001）[6]。

即使单药控制不佳，升级为联合治疗也可进一步改善血糖。

• 荟萃分析显示，在二甲双胍基础上添加磺脲类（格列本脲、格列齐特或格列美脲）联合治疗可使HbA 1c 进一步降低0.47%～1.30% [7] 。

• 一项Ⅲ期、多中心、随机、安慰剂对照、双盲、平行研究，比较二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者加用SGLT-2i后102周的疗效与安全性。 结果显示，与安慰剂+二甲双胍相比，SGLT-2i联合二甲双胍降低HbA 1c 0.78%（P＜0.0001） [8] 。

论点三：安全性良好

鉴于T2DM病程具有进展性，为达成理想的血糖控制目标，常需采取联合用药的治疗方案 [9] 。 因此，序贯治疗方案传统上遵循在二甲双胍治疗基础上逐步添加其他药物的原则。

• 序贯治疗的方法可单独评估每种药物在特定患者中的疗效和安全性从而实现更大的个性化护理。

• 与同时添加多种药物相比，连续添加单一药物发生副作用的可能性较低，如果确实发生副作用，更容易识别致病药物。

论点四：依从性好

另外，据统计，降糖药物种类越多，患者依从性越差 [10] 。 糖尿病患者依从性随着降糖药物数量的增加而降低。 序贯治疗单药起始，具有良好的患者依从性，可以让患者对治疗的每个阶段感到舒适和自信 [11] 。

反方：“联合舰队突击”战术——起始联合

当前我国大部分T2DM患者采取起始单药序贯治疗，然而VERIFY研究表明，序贯治疗失败比例高达81.2%[12]。随着糖尿病病程延长，单药治疗效果不理想[13]。在长期控糖不佳背景下，即便后续强化降糖，对患者的心肾获益也无显著影响[14]。

同时，序贯治疗后续添加药物意味着单药治疗失败，可能引起患者排斥，导致依从性不佳，出现临床惰性[14]。

因此，T2DM治疗策略应该由“Treat to Failure”转为追求“Treat to Success”的治疗策略[15]。

为实现治疗成功策略，或糖尿病的综合管理目标，应更早地使用更积极的联合治疗方案、提高治疗依从性、减缓或阻止T2DM进展和远期并发症的发生发展。

起始联合治疗得到权威指南推荐，具有病因覆盖更全面、降糖疗效、心肾远期获益等优势，还有固定复方制剂（FDC）方案可以为联合治疗带来更多新选择。

论点一：权威指南推荐

2023《AACE糖尿病综合管理指南》推荐，对于新诊断为T2DM的高血糖（HbA1c≥7.5%）患者，单药治疗不易达到HbA1c目标时，应考虑早期联合药物治疗[16]。

2023国家标准化代谢性疾病管理中心（MMC）代谢病管理指南指出，早期联合治疗可增加降糖作用的持久性，若生活方式干预血糖控制不达标，当HbA1c≥7.5%，应选择联合治疗方案[17]。

2024 ADA指南推荐，成人T2DM患者在开始治疗时考虑早期联合治疗，以缩短个体化治疗目标的达成时间[9]。

论点二：病因覆盖全面

T2DM发病机制复杂，有肌肉、肝脏和β细胞的相互作用；炎症、免疫失调、肠促胰岛素失调、肾脏葡萄糖重吸收增加等，起始联合可使多种药物协同作用，覆盖多重T2DM基础病理缺陷，起到降低血糖的作用。

EDICT研究表明，相比传统序贯治疗，初发T2DM起始联合的长期疗效可带来更持久的HbA1c下降，胰岛β细胞功能明显改善[18]。

论点三：降糖疗效佳

VERIFY研究显示，对于平均HbA1c≥6.7%的新诊断T2DM患者，与二甲双胍单药治疗相比，早期联合治疗可提高HbA1c<6.5%达标率，减少初始单药方案失败风险达49%（P＜0.0001）；患者将获得额外2年的血糖控制时间，50%以上的患者获得持续5年的长期有效血糖控制，甚至获得更持久的血糖平稳[12]。

论点四：心肾远期获益

早期联合治疗的降糖优势还能够带来长期的心血管获益和肾脏获益。一项前瞻性研究，纳入3,802名T2DM患者，结果显示，与确诊糖尿病5年或10年后强化控制血糖相比，在确诊糖尿病当下即进行严格的血糖控制治疗，能够最大限度地减少未来20年患者全因死亡和心梗风险，以此来使患者获益（图2）[19]。

图2 诊断T2DM后的时间与风险比[18]

（绿：糖尿病的当下；蓝：5年后；红：10年后）

在UKPDS试验中，4209例新诊断T2DM患者被随机分为强化和常规治疗两组。通过20年随访，研究发现，与常规治疗相比，强化治疗可明显改善T2DM患者视网膜病变、蛋白尿、心肌梗死、卒中、心力衰竭等多种风险[20,21]。该研究44年随访数据证实，早期强化降糖可为患者带来远期多项心肾获益，提示T2DM患者起始联合治疗具有重要意义。

如果能更早地对T2DM患者进行联合治疗，强化血糖管理，将有助于延缓T2DM进展，降低相关并发症风险，改善患者预后[15]。

在用药选择上，多种药物联合方案也为T2DM患者强化降糖、尽早实现远期获益带来了有力武器。《钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病专家共识》指出，SGLT-2i联合二甲双胍相较其他联合方案依从性更好，便于临床使用[15]。其中的SGLT-2i具有心肾保护作用，成为T2DM管理的选择：

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• DECLARE研究采用随机、双盲、安慰剂对照的研究设计，纳入17160例合并有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或存在至少一个心血管危险因素的T2DM患者，其中6974名患者（40.6%）确诊为ASCVD，10,186名患者（59.4%）具有多种ASCVD风险因素，将患者1:1入组达格列净治疗组和安慰剂组，旨在评估达格列净与安慰剂相比添加到标准治疗后对心血管结局的影响。主要终点包括主要不良心血管事件（MACE）和心血管死亡或心力衰竭住院的复合结局。结果显示，达格列净可显著降低T2DM合并ASCVD或心血管疾病的多重危险因素人群的心衰住院或心血管死亡风险17%（P=0.005）[22]。

• EMPA-REG OUTCOME研究结果显示，恩格列净可降低合并心血管疾病（CVD）的T2DM患者的心血管死亡风险38%，降低心力衰竭住院风险35%[23]。

• CANVAS研究将10,142例已经发生了CVD或有CVD高危因素的T2DM患者随机分至卡格列净组或安慰剂组。结果显示，与安慰剂相比，卡格列净显著降低总体人群MACE风险14%，降低心衰住院风险33%[24]。

• DAPA-CKD研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，共纳入4304例慢性肾脏病（CKD）患者，其中有2906名（68％）参与者被诊断出患有T2DM，32%不伴糖尿病，估算肾小球滤过率（eGFR）≥25且≤75ml/min/1.73m2，尿白蛋白肌酐比值（UACR）≥200mg/g且≤5000mg/g。所有患者均已接受最大耐受剂量血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）治疗至少4周。将受试者随机分为两组，在常规治疗基础上分别予以达格列净或安慰剂治疗，旨在评估在标准治疗基础上加用达格列净的长期疗效和安全性。主要终点是eGFR持续降低≥50％，进展为终末期肾病（ESRD）和心血管或肾病死亡的复合终点。中位随访时间2.4年显示，达格列净可显著降低心肾复合终点风险39%（P<0.001）。使用从DAPA-CKD研究获取的患者参数生存模型外推至长期试验结果显示，达格列净延长CKD患者进入终末期肾病时间6.6年[25,26]。

• EMPA-KIDNEY是一项国际随机、双盲、安慰剂对照、多中心的临床研究，旨在评估在广泛的、有肾脏疾病进展风险的CKD患者中，恩格列净对肾脏疾病进展或心血管死亡发生风险的影响。试验发现恩格列净可使CKD患者主要终点发生风险降低28%（P<0.000001）[27]。

论点五：FDC联合治疗新选择

近年来，多种口服降糖药联合的FDC，为糖尿病患者治疗带来新选择。《以二甲双胍为基础的固定复方制剂治疗2型糖尿病专家共识》[28]指出，FDC的优势主要包括：

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• 覆盖多重高血糖病因：T2DM病理生理机制复杂，单一机制的降糖药物难以长期维持理想的血糖控制，FDC可以覆盖多重病理生理机制和多个靶点，实现协同降糖。

• 简化治疗方案：FDC通过简化用药方案和治疗流程，使得患者能够更加方便地进行血糖控制。

• 促进合理用药：FDC可减少药物相关不良反应、服药次数和时间限制，降低心血管疾病风险，增强患者的治疗信心。

• 克服临床惰性：由于存在临床惰性等原因，临床医师经常未能为患者及时改变治疗方法、实现起始联合或强化治疗，这是导致患者血糖控制不佳的重要原因之一[29]。FDC对于克服临床治疗惰性，尤其是针对联合治疗延迟的患者是更好的选择。

• 提高患者依从性：T2DM患者往往需要每日服用多种药物，导致漏服物概率增加或依从性变差，影响血糖达标[30]。FDC降低用药方案的复杂性、减轻用药负担、减少给药频率，可提高患者治疗依从性和满意度，具有较好的成本效益。

现在，临床上也有不少FDC降糖方案，比如SGLT-2i与二甲双胍的FDC，包括达格列净二甲双胍缓释片和恩格列净与二甲双胍的FDC；还有二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）和二甲双胍联合的FDC方案，如沙格列汀、西格列汀、维格列汀等与二甲双胍的FDC。这些均可以简化用药方案，为患者带来更多选择[31]。

同时关注糖心肾，为患者定制个体化“战术”！

序贯治疗是一种经典的T2DM治疗模式，具有强效、持久、安全降糖，个性化程度高，依从性好，经济负担小等优势。而起始联合治疗可覆盖多重病理生理机制和多个靶点，发挥机制互补、协同增效的降糖作用，具有多靶调节、降糖疗效佳、长期心肾获益等优势。

每个人的T2DM战场都是独特的，患者的个体差异决定了哪种战略更为适合。在制定治疗方案时，医生需要综合考虑患者的年龄、病情、并发症等因素，制定出最合理的战术。

无论是传统的单药序贯方案，还是起始联合方案，T2DM患者的治疗方案应基于以患者为中心的个体化治疗需求，在降糖的同时并兼顾患者心肾保护。因此，我们不仅要考虑“Treat to Target”，更要关注“Treat to Benefit”。只有“Target”和“Benefit”这两个点平衡，才能达到Treat to Success（图3）。

图3 血糖达标与心肾获益

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正确答案：B

解析：根据《钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病专家共识》，随着T2DM病情进展，传统的阶梯治疗是一种“Treat to failure”的治疗策略。经过治疗理念的发展和变迁，T2DM治疗策略应该由“Treat to failure”转为追求“Treat to Success”的治疗策略[14]。

A选项：2023 AACE、2023 MMC等指南一致推荐，T2DM患者需要及早联合治疗。

C选项：若长期控糖不佳，即便后续强化降糖，对心肾获益无显著影响。

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审批编号:CN-143059 ，过期日期:2025-3-11

参考文献：

[1].Nathan DM,et al. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):193-203.
[2].中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志, 2019, 35(03):190-199.
[3].中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(04):315-409.
[4].Raz I, et al. Diabetologia. 2006;49(11):2564-2571.
[5].RR Henry. Int J Clin Pract. 2012; 66 (5): 446–456.
[6].Roden M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(3):208-219.
[7].Hirst, J A et al. Diabetologia vol. 56,5 (2013): 973-84.
[8].Bailey CJ, et al. BMC Med. 2013 Feb 20;11:43.
[9].Diabetes Care. 2024 Jan 1;47(Suppl 1):S158-S178.
[10].Donnan PT.et al. Diabet Med. 2002 Apr;19(4):279-84.
[11].Cersosimo E,et al. Diabetes Obes Metab. 2018 Mar;20(3):497-507.
[12].Matthews DR,et al. Lancet. 2019 Oct 26;394(10208):1519-1529.
[13].Cook MN et al. Diabet Med. 2007 Apr;24(4):350-8.
[14].李翔,等.中华糖尿病杂志,2020,12(02)：81-85.
[15].《钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病专家共识》专家组.国际内分泌代谢杂志，2023，43(05):437-448.
[16].Samson SL, et al. Endocr Pract. 2023 May;29(5):305-340.
[17].代谢中心学术委员会, 等. 中华内分泌代谢杂志, 2023, 39(6) : 538-554.
[18].Abdul-Ghani M,et al.Diabetes Care.2021 Feb;44(2):433-439.
[19].Lind M, et al. Diabetes Care. 2021 Jul 7;44(10):2231–7.
[20].Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008; 359(15): 1577-1589.
[21].UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998; 352(9131): 854-865.
[22].Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2019 Jan 24;380(4):347-357
[23].Zinman B, et al. N Engl J Med, 2015, 373(22): 2117-2128.
[24].Neal B, et al. N Engl J Med. 2017;377(7):644-657.
[25].Heerspink HJL et al. N Engl J Med. 2020;383:1436-1446.
[26].Phil McEwan, et al. Presented at AMCP 2021, Virtual meeting, 12 April 2021 –16 April 2021
[27].EMPA-Kidney Collaborative Group. New England Journal of Medicine, 2023, 388(2): 117-127.
[28].《以二甲双胍为基础的固定复方制剂治疗2型糖尿病专家共识》编写组. 中华糖尿病杂志,2022,14(12):1380-1386.
[29].Brunton SA. Erratum. Clinical Diabetes 2019; 37: 105-106.
[30].陈名道, 等. 中华内分泌代谢杂志, 2011, 27(8): 625-630.
[31].中华医学会内分泌学分会神经与内分泌学组. 中华糖尿病杂志, 2020,12(12) : 949-953.

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