从HARMONi-2谈起：依沃西单抗在下一盘什么样的棋？

近几天，医药圈的朋友都已经被依沃西单抗的HARMONi-2研究结果刷屏（见医药魔方公众号：）。该研究显示，在PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）中，依沃西单抗单药相较于K药单药显著延长了患者的无进展生存期（PFS），显著降低了患者的疾病进展或死亡风险（11.14 vs. 5.82个月，HR=0.51，P<0.0001）。此外，相比于K药，依沃西单抗也显著提高了患者的客观缓解率（50.0% vs. 38.5%）和疾病控制率（89.9% vs. 70.5%）。同时，安全性方面，依沃西单抗的整体表现也较为优异（包括在鳞癌及严重高出血风险人群中）。

依沃西单抗是康方生物自主研发的PD-1/VEGF双特异性肿瘤免疫治疗药物，据康方生物官网介绍，该药物正通过单药和联合用药在包括肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝细胞癌、结直肠癌等17个适应症领域开展了25+项的临床试验。

来源：康方生物官网

接下来我们从公开临床研究数据角度来看看依沃西单抗在各癌种的研发布局和当前公布的临床结果（以下数据大多来自医药魔方TrialCube全球临床试验数据库及DeepMed适应症治疗格局数据库，文末可申请试用）。

肺癌：晚期NSCLC单药一线直指K药，新辅助治疗小试牛刀

目前，依沃西单抗的IST（企业发起）临床试验共计28项，其中以非小细胞肺癌为适应症的临床试验共计10项，占各癌种临床试验数量的首位：

依沃西单抗IST研究的疾病分布（来源自TrialCube数据库）

在非小细胞肺癌领域，康方及合作伙伴Summit Therapeutics当前共申办了5项III期临床试验，主要覆盖3类细分适应症人群：

1. EGFR突变晚期非鳞NSCLC使用EGFR-TKI失败的后线人群，采用依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂对比安慰剂联合培美曲塞和卡铂：21年在国内多中心开展了HARMONi-A研究，结果在2024年JAMA期刊发表，ASCO 2024会议上公布：试验组中位PFS（IRRC）较对照组明显改善（7.06个月 VS 4.80个月，HR=0.46，p＜0.0001），且所有亚组均可见明显获批（包括既往使用三代EGFR-TKI、脑转移、EGFR 19外显子缺失及T790M突变人群）。≥3级不良反应率分别为61.5%和49.1%（大部分为化疗导致，VEGF抗血管治疗相关及免疫治疗相关3级以上不良反应率分别为3.1%和6.2%）。

HARMONi-A研究ASCO 2024公布结果（来源：TrialCube数据库）

根据此研究结果，5月NMPA批准依沃西单抗联合化疗用于治疗经EGFR TKI治疗后进展的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌。

随后，Summit Therapeutics于2023年申办了HARMONi研究，研究设计与HARMONi-A几乎完全一致，入组人数计划在420人左右，但不同的是地区为美国、加拿大、欧洲，预计25年12月底完成试验。

HARMONi研究基本信息（来源：TrialCube数据库）

据医药魔方DeepMed数据库统计，当前EGFR突变局部晚期/晚期非鳞癌NSCLC的后线治疗领域大多数获批药物均为EGFR靶向药，与依沃西单抗“PD-1联合抗血管”机制类似的获批方案仅有信迪利单抗联合贝伐利珠单抗及化疗，其获批主要依据于ORIENT-31研究，2023年Lancet Respir Med杂志公布其研究结果：在EGFR突变晚期非鳞NSCLC使用EGFR-TKI失败的后线人群中，信迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗对比化疗，其主要终点mPFS显著改善（7.2个月 vs 4.3个月，HR 0.51，95%CI 0.39-0.67，P<0.0001），次要终点mOS延长1.9个月但无统计学显著意义（21.1 vs 19.2个月，HR 0.98, 95%CI 0.72-1.34）。

晚期EGFR突变非小细胞肺癌后线治疗全球获批情况（来源：DeepMed数据库）

2. PD-L1阳性局部晚期/转移性NSCLC一线治疗，依沃西单抗对比帕博利珠单抗：即HARMONi-2研究，具体研究结果已经不再赘述。

在此前，该适应症领域挑战帕博利珠单抗的III期试验当中，与依沃西单抗机制相似的是“可乐组合”：2024年1月发表于JTO的LEAP-007研究显示，在初治PD-L1阳性EGFR/ALK野生型局部晚期/转移性NSCLC患者中，帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比帕博利珠单抗联合安慰剂，尽管主要终点之一mPFS达到显著统计学意义改善（6.6 vs 4.2个月，HR 0.78，95%CI 0.64-0.95，p=0.00624），但另一主要终点mOS并未见显著改善甚至有所缩短（14.1 vs 16.4个月，HR 1.10，p=0.79744）。

LEAP-007研究结果（来源：TrialCube数据库）

3. 局部晚期/转移性鳞状NSCLC一线治疗，依沃西单抗联合化疗对比PD-1联合化疗：23年Summit Therapeutics申报了HARMONi-3研究，在美国、中国等多地开展MRCT，对比依沃西单抗联合化疗与帕博利珠单抗联合化疗的疗效和安全性（试验正在招募中）。同时，去年康方生物也申报了另一项仅在中国开展的AK112-306研究，对照药选取的是替雷利珠单抗联合化疗。

HARMONi-3研究基本信息（来源：TrialCube数据库）

此外，针对近年来大热的免疫新辅助治疗领域，依沃西单抗也已经有所布局。2024年WCLC大会上公布了II期研究AK112-205的初步结果：在可切除NSCLC患者中，采用依沃西单抗单药联合化疗组，共计55例受试者完成手术，pCR和MPR率分别提升至52.7%和72.7%，其中对于鳞癌受试者，pCR率达 63.6%，MPR率达 84.1%。依沃西单药治疗组pCR 30.0%，MPR 60.0%，RVT＜5%患者占比50.0%。研究过程中导致手术取消或延迟或伤口愈合并发症的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为0。

另外，关于小细胞肺癌，依沃西单抗也有过I期临床试验的探索（AK112-103研究）：2022年ACLC大会公布，在35例初治广泛期SCLC患者中，依沃西单抗联合依托泊苷和卡铂的ORR达到87.5%，mPFS达到6.9个月，6个月PFS率达到52.1%。

目前，广泛期小细胞肺癌一线治疗已有6款PD-1/PD-L1单抗获批，赛道已经相当“拥挤”。对比先前同适应症获批的阿替利珠单抗和度伐利尤单抗（IMpower133研究和CASPIAN研究），依沃西单抗的ORR和mPFS表现也较为优异，但后续未见进一步其OS结果公布，目前康方尚未开始申报进一步该领域的研究，但今年已有2项小细胞肺癌相关的国内IIT（研究者发起临床试验）正在同期开展。

初治广泛期小细胞肺癌一线治疗全球获批药物（来源：DeepMed数据库）

消化道肿瘤：多癌种一线联合治疗全面开花，对比度伐利尤单抗治疗胆管癌较为期待

消化道肿瘤领域，依沃西单抗主要集中于肝癌、结直肠癌和胆道癌，除在肝癌一线有单药方案的探索外，其余治疗方案多以联用为主。除以下已登记研究外，康方生物还宣布即将开展依沃西联合方案一线治疗胰腺癌的III期临床研究。

表1：依沃西单抗在消化道肿瘤领域的IST试验（整理自：TrialCube数据库）

中国是肝癌大国，目前在不可切除或转移性肝癌一线治疗领域，现已获批的PD-1药物全部为国产PD-1，且其中2款为联合抗血管生成抑制剂：替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼、信迪利单抗+贝伐珠单抗。其余众多PD-1抑制剂联合（抗血管生成抑制剂为主）或单药治疗晚期肝癌初治患者的III期试验也有出炉。依沃西单抗单药或联合其他康方自研免疫药物能否“打败”现有的PD-1+抗血管双药组合，且拭目以待。

不可切除或转移性肝癌一线治疗全球PD-1抗体获批情况（来源：DeepMed数据库）

在结直肠癌领域，AK112-206在即将召开的24年ESMO大会上发布最新结果：初治晚期结直肠癌患者（全部为MSS，一半左右存在KRAS/BRAF突变）中，试验组A采用FOLFOXRI联合依沃西单抗 8个周期后以依沃西单抗联合5-氟尿嘧啶维持，ORR达到81.8%，试验组B在诱导和维持阶段均加用了莱卡利单抗AK117（anti-CD47单抗），ORR达到88.2%，两组DCR达到100%，9个月PFS率分别为81.4%和86.2%。

此外，前段时间刚公布的晚期胆管癌一线治疗领域依沃西单抗联合化疗对比度伐利尤单抗的研究也颇具看点。据2024ASCO公布的AK117-202的研究结果显示：在22名初治晚期胆管癌患者中，依沃西单抗联合化疗的ORR达到63.6%，mPFS达到8.5个月，mOS达到16.8个月。

而在晚期胆管癌领域，度伐利尤单抗是最早获批一线治疗的免疫检查点抑制剂，度伐利尤单抗联合吉西他滨/顺铂的方案也被NCCN指南列为IIIB-IV期胆管癌的首选推荐，同时被CSCO指南列为I级推荐。其获批和纳入指南的关键证据——2022年发表于NEJM Evidence的度伐利尤单抗联合化疗一线治疗晚期胆管癌的TOPAZ-1研究显示：度伐利尤单抗联合化疗的mOS为12.8个月，ORR达到26.7%。

其他不可切除或转移性胆道癌全球获批药物（来源：DeepMed数据库）

度伐利尤单抗在NCCN最新版胆道癌指南中的推荐情况（来源：DeepMed数据库）

其他肿瘤：抢占免疫一线地位，头颈鳞癌联合AK117挑战K药

在肺癌和消化道肿瘤之外，依沃西单抗也在妇科肿瘤、三阴性乳腺癌、头颈鳞癌等免疫治疗的既往获批领域有所布局。前期在晚期实体瘤的I期研究NCT04047290显示，铂耐药卵巢癌中，PR率达到26.3%。

表2：依沃西单抗在其他肿瘤（非肺癌、消化道肿瘤）领域的IST试验（整理自：TrialCube数据库）

其中，ESMO 2024公布了AK117-203治疗晚期三阴性乳腺癌研究结果，据康方生物官网介绍，本研究入组的大部分患者为PD-L1表达阴性人群(达53.3%），既往接受过紫杉类辅助新辅助治疗患者的占比（达60%）高于同类靶点药物相关研究，依沃西方案取得了优秀的疾病缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。本研究随访时间较短，数据尚不成熟，但已经取得了优异的无进展生存期（PFS）获益数据。安全性与既往依沃西相关研究一致。

另外，最值得注意的是于近日（9月11日）刚公示的AK117-302头颈鳞癌一线挑战K药的研究，采用的试验组方案为依沃西单抗联合anti-CD47单抗AK117，对照组为帕博利珠单抗联合AK117。据近期公布的头颈鳞癌II期小样本数据显示，依沃西单抗联合AK117的ORR达到60%，mPFS达到7.1个月。

现如今，PD-L1阳性晚期头颈鳞癌一线治疗获批的方案为帕博利珠单抗单药，其确证性研究KEYNOTE-048研究显示，较西妥昔单抗+化疗方案相比，帕博利珠单抗单药可以显著延长PD-L1 CPS≥1晚期头颈鳞癌患者的mOS（12.3 vs 10.3个月）。除依沃西单抗/AK117组合外，EGFR/LGR5双抗、OX40抗体等多款药物的相关试验正在进行，且试验方案全部为联合帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗单药。依沃西单抗/AK117组合是否有望改变当期K药单药的标准治疗方案，且拭目以待。

PD-L1复发/转移性头颈鳞癌一线全球适应症格局情况（来源：DeepMed数据库）

总结

依沃西单抗正通过单药和联合用药在包括肺癌、消化道肿瘤、妇科肿瘤等10多个适应症领域开展了20余项的临床试验。非小细胞肺癌领域仍然是其最重要的主攻战场，除已经拿下EGFR突变晚期非鳞NSCLC后线人群的获批适应症之外，此次的PD-L1阳性局部晚期/转移性NSCLC一线治疗对比K药也取得了阳性结果，后续可进一步期待依沃西单抗联合化疗在晚期鳞癌初治患者中的MRCT和中国本土的III期试验（分别对比K药及替雷利珠单抗），此外依沃西单抗在NSCLC新辅助治疗及SCLC领域也已经有小样本积极结果。

在其他肿瘤方面，依沃西单抗更多采取了联用策略，与AK117（anti-CD47单抗）、AK130（TIGIT/TGFBR2 抗体融合蛋白）、AK127（anti-TIGIT单抗）、卡度尼利单抗（anti-CTLA4/PD1双特异性抗体）、AK119（anti-CD73单抗）等自研免疫治疗相关管线组成联用组合，于结直肠癌、胆管癌、卵巢癌、头颈鳞癌等领域均有早期的积极结果。当前新近开展的2个III期研究分别为依沃西单抗对比度伐利尤单抗联合化疗在一线晚期胆管癌的研究，以及依沃西单抗联合AK117对比帕博利珠单抗在一线PD-L1阳性晚期头颈鳞癌的研究。

申请试用

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