新探索，新机制 | 维立西呱可通过调节线粒体功能改善阿霉素引起的心脏毒性

背景与目的

可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂维立西呱，自2022年5月在中国获批上市后，在临床中被广泛应用于射血分数降低型心衰（HFrEF）的患者中。其改善患者预后、抑制心室重塑、改善心衰症状的表现，使越来越多的心衰患者获益。

阿霉素在临床中广泛应用于肿瘤患者，但是因其心脏毒性常导致患者无法很好地接受治疗。近日，一项来自南方医科大学许顶立教授团队的基础研究正式发表。该研究旨在探讨维立西呱能否改善DOX诱导的心脏毒性，并揭示其作用机制。

研究方法

研究人员构建了一个小鼠和新生大鼠心肌细胞的DOX诱导的心脏毒性模型，在应用DOX前1-3天给予维立西呱，通过免疫印迹（Western blot）等实验技术评估了维立西呱在这些模型中的作用。

主要终点是评估维立西呱对DOX诱导的心脏毒性的缓解效果，包括心脏功能、线粒体功能以及炎症标志物的变化。

研究结果

维立西呱能够改善DOX导致的小鼠心脏功能不全。研究结果显示，维立西呱可显著上调因DOX诱导的LVEF值降低，同时可以降低DOX诱导的BNP的升高，而且维立西呱还可以显著缓解DOX诱导的心肌纤维化。

维立西呱恢复了DOX引起的新生大鼠心肌细胞中线粒体功能障碍，并抑制了炎症因子的表达。维立西呱通过上调PRKG1激活PINK1，进而减少线粒体DNA（mtDNA）泄露到细胞质中。维立西呱抑制了STING/IRF3信号通路的活性，从而减少了炎症反应。

研究结论

维立西呱能够通过调节PRKG1/PINK1/STING轴减轻DOX引起的心脏毒性。这一作用机制涉及改善线粒体功能、减少mtDNA泄露和抑制炎症反应。

临床意义

这项研究为维立西呱作为预防或治疗DOX诱导的心脏毒性的潜在药物提供了理论基础。维立西呱可能成为一种新的治疗手段，用于保护接受DOX化疗的患者免受心脏损伤的影响。

但是，本研究是在动物试验中发现的新机制和干预措施，还需要进一步的人体试验来验证这些发现。

专家简介

许顶立 教授

• 南方医科大学南方医院大内科主任，二级教授、心血管内科主任医师，博士生导师，首批广东省医学领军人才

• 担任国家心血管病专家委员会委员；国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会副主任委员；中国医师协会心力衰竭专业委员会副主任委员；中华医学会心血管病学分会委员兼心力衰竭学组副组长；中国医师协会心血管内科医师分会常务委员兼心血管急危重症学组副组长；中国医师协会高血压专业委员会委员；中国老年医学学会心血管病分会副会长；广东省医疗行业协会心血管病管理分会主任委员；广东省医师协会心力衰竭专业医师分会主任委员等

• 获聘为《中华心力衰竭和心肌病杂志》、《心脏杂志》副总编辑；《中华高血压杂志》、《内科急危重症杂志》常务编委；《中华心血管病杂志》、《中华内科杂志》、《中华老年心脑血管病杂志》、《中国循环杂志》、《临床心血管病杂志》、《中国动脉硬化杂志》、《中国分子心脏学杂志》、《疑难病杂志》、《保健医苑》编委

参考文献：

Zeng XH , Zhang H, Xu DL, Ren H, et al. Transl Res. 2024 Jul 24:273:90-103. doi: 10.1016/j.trsl.2024.07.005.