延寿41.4%，二甲双胍抗老终实锤！Cell重磅：原来大脑才是关键

　　当谈起二甲双胍，大部分人能夸赞一句“便宜又好用的抗糖药物”；但谈起作为抗衰物质的二甲双胍，抗衰爱好者们却迟疑了起来：前有糖尿病人因为胍胍降低7%S亡率[1]，后有美国家官方抗衰物质筛选计划ITP宣称胍胍无效[2]……众说纷纭，我到底还该不该吃？

　　或许大家还在等一个世纪临床试验来证明二甲双胍的实力（比如美FDA2018年批准、但至今仍在筹备的大型胍胍临床项目TAME）[3]，但今日，一篇生物学顶刊cell的发表就要为胍胍的“颠沛流离”画上句号！

　　中科院刘光慧、张维绮、曲静课题组发文，通过在大量非人类灵长类身上开展的研究验证了二甲双胍的真实、精准、最靠近人类情况的抗衰延寿能力。不能让老鼠延寿又怎样？能让人延寿41.4%就行[4]！

　　众所周知，5毛钱一片的二甲双胍在抗衰干预方法里出了名的“实惠”，但为了够到离人类衰老最近的高度，本项研究的研究者们还是花费了3年多时间、48只非人类灵长类实验动物（食蟹猴）、还有无数资源和精力。

　　虽然是本文的目标，但一句“能让人类抗衰延寿”远远不足以概括他们的研究成果，研究者们到底是怎样展开实验的？又获得了什么样能和付出相匹配的成果？

　　图注：本文中采用的、最贴近人类情况的模式生物：食蟹猴

　　No.1

　　据说衰老时钟才是精准量化抗衰的指标？那就造一个！

　　食蟹猴虽因为和人类同属灵长类而更具代表性，但它们的寿命比人类短得多。

　　研究者们将它们分为3-5岁的幼年对照组（Y-Ctrl）、10-12岁的中年对照组（M-Ctrl）、13-16岁的老年对照组（O-Ctrl）和13-16岁（O-Met，等于人类52-64岁）的老年吃胍组，其中只有吃胍组每天按照人类糖尿病患者剂量服用20mg/kg体重二甲双胍，其他组正常饮食。

　　图注：食蟹猴们的分组及其衰老时钟的建立

　　从四十多只相对大型动物身上收集到的数据是海量的，为了将每一个细小分子的变化都监测、分析到，研究者们选择了目前衰老生物学研究中最具技术性、也最直观的一种——衰老时钟。

　　和大部分研究不同的是，除了一个囊括所有生物信息的主时钟，本文研究者们还通过不同类别的数据分别建立了4款子时钟：最常见的基于DNA甲基化变化的DNAmAge、基于转录组变化的transcriptAge、基于蛋白质表达变化的proteinAge和基于代谢物变化的metabAge。

　　图注：本研究中根据大量食蟹猴数据开发的主时钟和4款子时钟

　　不同的时钟都反映了相同的结果：服用二甲双胍的老年食蟹猴生理年龄得到了大幅逆转。

　　蛋白时钟显示，吃胍组平均年轻了6.41岁，约相当于人类从58岁退回到33岁，对于组内13岁的小猴子来说更是直接年龄减半；甲基化时钟也在不同器官中检测到了类似的年轻化，从大脑的6.1岁到皮肤的2.65岁不等；转录组时钟和代谢时钟也都被不同程度逆转。

　　图注：转录组时钟（上）和甲基化时钟（下）检测到的吃胍猴生理年龄降低

　　吃13年胍胍或许难以坚持，但如果告诉你只要坚持下来就能从60岁重返30岁呢？

　　No.2

　　数字虽然震撼但不直观？那这些具体抗衰改善呢？

　　“满60减25”听上去震撼，但大多数友友可能很难想象这种“年轻态”的具体表现，腿脚更方便了？还是眼不花了？本文研究者们找到了一些“收益猴”身上的直观表现，或可参考。

　　比如牙齿。古有“廉颇老矣尚能饭否”，说明咀嚼能力及其相关的牙齿情况是指示衰老的重要指标之一，而本文研究者们发现，吃胍猴的衰老相关牙周骨损失有所减轻，即牙齿的退化得到了缓解；

　　图注：吃胍对老年猴子牙周骨的改善

　　又比如认知方面的改善。一般老年猴子的大脑皮质厚度会随年龄下降，相应的，它们的记忆、学习能力和认知弹性也会因此受损。长期吃胍能将猴子大脑皮层厚度恢复至和中年组不相上下甚至更好，相关的认知能力也得到提升。

　　图注：吃胍对老年猴子大脑结构及认知的改善

　　No.3

　　由外而内，促衰基因、衰老细胞、慢性YAN症一个也跑不了

　　组织学上的改变当然也离不开更细微层面，即细胞和分子层面的支持。研究者们首先进行了全面的组织学评估，发现了衰老细胞的减少和慢性YAN症的减退。

　　在吃胍老猴的肺、肝、肾（皮质和髓质）、心脏、胃和皮肤等组织中，衰老细胞聚团的情况都得到了不同程度的改善，在此基础上，肺、肾和心脏的纤维化减轻了、泌尿系统的脂质过氧化物积累减少了、骨骼肌纤维的衰退也得到了改善；

　　图注：不同组织中衰老细胞的减少（棕色部分即为衰老细胞）

　　而在慢性YAN症方面，除了肝、胃、肾、肺等组织中免疫细胞浸润和YAN症都得到了改善，所有组织中以YAN性因子为主的的衰老相关分泌因子SASP都大幅减少，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）等。

　　研究者们还对猴子们进行了更详细的全生物体和全基因组RNA测序分析，然后根据在衰老过程中的不同变化趋势将猴子基因分成了4个组。

　　其中，在衰老中持续上调的（U组）如先天免疫反应和YAN症反应等在吃胍组体内被广泛抑制；在衰老中持续下调的（D组）如细胞外基质的组织和发育过程等得到了改善；而综合所有基因，变化程度最大的基因有正有负，包括YAN症反应、细胞凋亡、参与发育和形态发生的衰老抑制通路等，都是赫赫有名的衰老相关途径。

　　图注：吃胍对不同组基因表达的显著改变（左），及其中改变最显著的单个基因（右）

　　从生理年龄到组织器官功能到基因分子水平，每个器官每种层面都显著年轻化的实验结果让研究者们对二甲双胍重新抱以厚望！但他们发现和其他大部分抗衰物质一样，二甲双胍抗衰延寿似乎也有自己的偏向性。

　　胍胍本身是一款抗糖药，之前唯一的人类数据也是降低了糖尿病人的S亡风险，所以最受胍胍“偏爱”的器官会是能产生胰岛素降血糖的胰腺吗？但事实注定要让胰腺失望了，说出来可能不信，最擅长用二甲双胍抗衰的竟是……大脑。

　　图注：本文中研究的所有食蟹猴组织和器官

　　正如前文衰老时钟数据所展示的那样，甲基化时钟检测到不同器官的不同年轻化程度，但大脑排在第一位，高达6.1岁！在这个基础上，研究者们又去深挖了二甲双胍对大脑的具体影响：

　　在整体基因层面，胍胍显著改善了大脑所有四组基因随衰老发生的变化，其中促衰U组的基因改善了30.1%，抗衰D组的基因也改善了28%；

　　图注：二甲双胍干预下，食蟹猴大脑中基因表达变化情况

　　在单个基因层面，胍胍也能对神经元功能至关重要的基因，如树突形态发生/延伸和突触组装等相关基因产生积极影响，相反，过激免疫反应等也能被重置到较低水平；

　　在蛋白标志物层面，胍胍能将退化和J病标志物水平降低到年轻水平，包括经典细胞衰老标志物β-半乳糖苷酶、痴呆症大脑中积累的DU蛋白p-Tau和促YAN因子（如 MMP9）等；

　　图注：胍胍干预下，老年猴大脑中积累的衰老标志、DU蛋白和YAN性因子水平下降

　　在细胞结构和活动层面，胍胍似乎还能减少与多种神经退行性J病和衰老有关的小胶质细胞的积累，并恢复神经元核膜完整性、增加海马区域的神经前体活动；

　　全方位的呵护，让大脑在全身组织器官中成为受胍胍抗衰影响最大的一个，但即使在同一个大脑，不同细胞获得的抗衰收益也并非完全相同。如果细分细胞种类，那只有掌管基本神经活动发起的兴奋性神经元才是真正的“胍胍宠儿”，其对胍胍抗衰作用的敏感性最高。

　　图注：Augur代表对药物的敏感程度，其中ExN（紫色）最为突出

　　最后的最后，在将二甲双胍的抗衰延寿能力从头到尾捋了一遍、并决出全身组织中的“胍胍王”之后，研究者也没忘去尝试探索胍胍抗衰原理。

　　在本文之前，有关胍胍抗衰原理的研究和论文不少，但众说纷纭，它们也终究成为了“胍胍疑云”的重要贡献者。因为胍胍而表达变化的基因实在太多，本文研究者们删繁就简，最终只研究了一个——Nrf2。

　　图注：Nrf2的常见抗氧化反应途径

　　Nrf2是细胞抗氧化反应的关键调节剂，其实在衰老生物学领域不算是“陌生词汇”，但在一众选中了这个，是因为研究者们发现，吃胍的老年猴的几乎每个组织中都检测到了Nrf2途径的激活，包括获益最多的大脑神经元！

　　当研究者们浅用人大脑神经元细胞试了下Nrf2途径的重要性，就发现Nrf2的激活不仅与衰老标志物、YAN性因子等的清除息息相关，还是胍胍改善至少神经元细胞衰老的必要条件：当敲除了Nrf2或其靶基因，人神经元细胞的衰老就会加速，及时追喂了胍胍也不能改善。

　　图注：敲除Nrf2基因，人神经元细胞会加速衰老，而胍胍不能改善这种趋势

　　对原理机制的研所没有继续下去，但本文作者在接受另一顶刊Nature采访时表示：“尽管这些结果令人鼓舞，但在该药物被验证为人类抗衰老化合物之前，还需要进行更多的研究来研究该药物。”[5]

　　派派相信，Nrf2只是一块敲门砖，通过它，研究者们在不久的将来还能为大家带来更新、更深入的研究。

　　“虽然S亡是不可避免的，但我们所知道的衰老并非如此”，另一位专注于二甲双胍研究的学者、文章开头处提到的TAME项目负责人Nir Barzilai教授对这项研究提出了这样的感慨[5]。

　　他坚信，二甲双胍和其他抗衰老候选药物的研究有朝一日可能让医生更多地专注于尽可能长时间地保持人们的健康，而不是治疗J病。这与本文研究的初衷是不谋而合的。

　　食蟹猴所反映出的惊人实验成果代表了最接近人类的情况、打下了最坚实的基础，却不能完全替代人类，那为了实现“更长时间保持人类健康，而非治病”的目标，就仍然需要二甲双胍临床试验的参与！

　　不过值得期待的是，本文其实并非是刘光慧等教授研究团队的终点，他们正在与德国开发和生产二甲双胍的生物制药公司默克合作，启动一项120人的临床试验[6]，以测试“真正的人类抗衰效果”。