自免“新王”度普利尤单抗适应症+1

当地时间9月13日，再生元和赛诺菲宣布，美国FDA已批准其药品Dupixent（dupilumab，度普利尤单抗）作为病情不能充分控制的慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）12至17岁青少年患者的辅助维持治疗。该批准扩大了FDA于2019年6月对CRSwNP的初步批准（用于18岁及以上的CRSwNP患者的辅助维持治疗）。据悉，度普利尤单抗为美国FDA批准针对此类CRSwNP患者群体的首个治疗方案。

自2017年获批首个适应症（特应性皮炎）至今，度普利尤单抗已在全球范围内获批了包括前者在内的7个适应症，例如哮喘、结节性痒疹、慢性自发性荨麻疹、嗜酸性食管炎等。2023年，度普利尤单抗全球销售额约116亿美元，同比增长33%。2024年上半年，度普利尤单抗销售额进一步上升至约66.6亿美元，超越艾伯维的阿达木单抗（上半年销售额50.84亿美元）、强生的乌司奴单抗（上半年销售额53.36亿美元），成为新一代自免“药王”。

首款治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉的生物制剂

慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）是一种与嗜酸性粒细胞的白细胞水平升高有关的慢性炎症性疾病，其特征是嗜酸性粒细胞水平升高，导致一种名为鼻息肉的软组织生长。阻塞鼻道内壁或鼻窦的息肉，可能会引起鼻塞、嗅觉丧失、面部压力和流鼻涕等慢性症状。

CRSwNP是耳鼻喉科众多疾病中常见病之一，根据中华耳鼻咽喉头颈外科杂志资料显示，其全球患病率5.5%～28.0%，在中国约为8.0%，国内患者超1亿，临床需求巨大。

目前推荐的治疗方案，包括以糖皮质激素为核心的内科治疗和以功能性内镜鼻窦手术切除病变为核心的外科治疗。一线治疗药物是鼻用糖皮质激素（INCS），但部分患者存在治疗响应不足，而使用系统性糖皮质激素（SCS）治疗CRSwNP的临床疗效难以维持，停药后或可导致息肉复发。内镜鼻窦手术作为CRS整体治疗中的一部分，不能切除或改变鼻窦黏膜的炎症本质。

近年来，针对2型炎症的单克隆抗体为代表的生物制剂进入CRSwNP治疗领域（IL-4、IL-5、IL-13、IgE及其受体）。作为经INCS治疗仍控制不佳的成人CRSwNP的辅助维持治疗的药物，包括奥马珠单抗（IgE靶点）、美泊利单抗（IL-5靶点）、度普利尤单抗（IL-4靶点）已批准上市，为患者带来了新的治疗选择。

2019年6月，度普利尤单抗在美获批，成为首款治疗CRSwNP的生物制剂（用于18岁及以上的CRSwNP患者的辅助维持治疗）。

此次获批（用于12至17岁青少年的CRSwNP患者的辅助维持治疗），则扩大了FDA于2019年对CRSwNP的初步批准。此次批准得到了两项针对成人CRSwNP控制不佳的积极关键试验的数据支持。在SINUS-24和 SINUS-52试验中，与安慰剂相比，Dupixent（度普利尤单抗）在24周内显著改善了患者的鼻塞/阻塞的严重程度、鼻息肉大小和嗅觉，同时也减少了对系统性皮质类固醇或手术的需求。

该批准还得到了12岁及以上患有中度至重度哮喘的成人和青少年患者，以及CRSwNP控制不佳的成年患者的药代动力学数据的支持，以及 Dupixent在12岁及以上患有中度至重度哮喘的青少年中的安全性数据的支持。

此外，在SINUS-24和SINUS-52试验中，Dupixent在成人中的安全性结果与Dupixent在其批准适应症中的已知安全性结果基本一致。与安慰剂相比，在SINUS-24和SINUS-52的24周安全数据中，Dupixent更常见（≥1%）的不良事件是注射部位反应、嗜酸性粒细胞增多、失眠、牙痛、胃炎、关节痛和结膜炎。

自免“新王”登场，国内已有上市产品

度普利尤单抗是赛诺菲和再生元合作开发的一款IL-4Rα靶向人源化单抗，其通过与白介素-4（IL-4）和白介素-13（IL-13）受体复合物共享的IL-4Rα亚单位特异性结合而抑制IL-4和IL-13的信号传导，进而抑制2型炎症反应。

IL-4和IL-13介导的炎症是哮喘、特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜 酸细胞性食管炎和结节性痒疹发病机理的重要组成部分。炎症涉及可表达IL-4Rα的多种细胞类型（如：肥大细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、上皮细胞、杯状细胞）和炎性介质（如：组胺、类花生酸、白三烯、细胞因子、趋化因子）。利用度普利尤单抗阻断IL-4Rα，可抑制IL-4和IL-13细胞因子诱导的炎性反应，包括：促炎细胞因子、趋化因子、一氧化氮和IgE的释放。

不难看出，度普利尤单抗在炎症疾病方面的应用空间极广。

就在前天（即9月12日），再生元与赛诺菲还宣布，度普利尤单抗在治疗大疱性类天疱疮（BP）和慢性自发性荨麻疹（CSU）的临床试验中，均达到了主要终点和关键次要终点。如果获批，度普利尤单抗又将成为美国和欧盟首个用于治疗BP的靶向药物，为BP和CSU患者带来了新希望，也扩宽了度普利尤单抗在炎症领域的应用边界。

据不完全统计，自2017年获批首个适应症（特应性皮炎）至今，度普利尤单抗已在全球已在60多个国家/地区范围内获批了包括前者在内的7个适应症，例如哮喘、结节性痒疹、慢性自发性荨麻疹、嗜酸性食管炎、慢性阻塞性肺病等。全球有超过一百万名患者正在接受度普利尤单抗的治疗。

上市首年（2017年），度普利尤单抗的销售额仅为2亿欧元，但2019年其快速飙升至21亿欧元，短短两年销售额翻了10倍。2023年，度普利尤单抗全球销售额约116亿美元，同比增长33%。2024年上半年，度普利尤单抗销售额进一步上升至约66.6亿美元，超越艾伯维的阿达木单抗（上半年销售额50.84亿美元）、强生的乌司奴单抗（上半年销售额53.36亿美元），仅用8年时间就击败了上一任全“药王”阿达木单抗，成为新一代自免“药王”。

巨大的蛋糕自然也会吸引其他药企布局，仅在国内，就有恒瑞医药、华东医药、康诺亚、智翔金泰、石药集团、康方生物、三生国健、康乃德、麦济生物、先声药业、荃信生物等数十家药企布局IL-4Rα领域。

其中，进展最快的是康诺亚的司普奇拜单抗。9月12日，康诺亚发布公告宣布，其自主研发的1类新药康悦达（司普奇拜单抗注射液）正式获得国家药品监督管理局批准上市，用于治疗成人中重度特应性皮炎。这是国内首个、全球范围第二个申报并获批上市的IL-4Ra抗体药物，填补了国产特应性皮炎生物制剂领域的空白。

除了康诺亚的司普奇拜单抗获批上市之外，另有多款国产IL-4R单抗已进入临床Ⅲ期阶段，包括康乃德的乐德奇拜单抗、荃信生物的QX005N、智翔金泰的GR1802、三生国健的SSGJ-611、康方生物的曼多奇单抗、恒瑞医药的SHR-1819等产品。

不难看出，未来两年，国内将有多款IL-4R单抗密集上市，自免“新王”度普利尤单抗也将迎来强劲对手。精彩，才刚刚开始。

参考资料：

1.三生国健，《三生国健重组抗IL-4Rα人源化单克隆抗体注射液（611）治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉II期临床研究达到主要终点》

2.Insight数据库，《自免「药王」易主：度普利尤单抗登顶，能否稳居宝座？》

*封面来源：pexels

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