Cancer Cell | 胶质瘤微环境中的中性粒细胞起源和功能研究

撰文 | 我的闺蜜老红帽

胶质母细胞瘤(Glioblastoma，简称GBM) 是一种预后不良的侵袭性原发性脑癌【1】。目前的治疗方法之所以失败，很大程度上是因为它们孤立地针对GBM细胞，未能揭示肿瘤细胞与其微环境之间的相互作用。GBM细胞分泌细胞因子、趋化因子和生长因子，募集各种免疫细胞，进而促进肿瘤生长、侵袭性和治疗抵抗【2】。尽管髓系细胞在GBM微环境中占了这些细胞的大多数，而且实际上是大多数非恶性细胞【3,4】，但大多数研究都强调肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages，简称TAM) ，而忽略了肿瘤相关中性粒细胞(tumor-associated neutrophils，简称TAN) ，尽管它们在循环中占主导地位。与巨噬细胞一样，中性粒细胞是先天免疫系统的一部分，在炎症中充当第一线反应者，并在巨噬细胞之前到达损伤部位。

除了经典的抗菌功能外，中性粒细胞还能浸润多种类型的肿瘤。早期的研究表明，TANs是旁观者，要么在肿瘤血管中短暂循环，要么在基质中被动积累，没有什么功能，因为很难想象这种短命的细胞会影响癌症等慢性进行性疾病。最近的研究对这一前提提出了质疑，认为TANs影响肿瘤细胞和微环境，尽管对于它们是促肿瘤还是抗肿瘤还没有达成共识【5】。在GBM中，外周中性粒细胞在淋巴细胞种比例升高与患者生存率降低相关【6】，这一发现表明外周中性粒细胞具有促肿瘤作用，但这些外周血中性粒细胞的研究仍然限于相关性，并不能证明中性粒细胞和淋巴细胞之间的作用机制和相互作用。因此，在T细胞枯竭的GBM中【7,8】，决定TAN功能的肿瘤特异性线索仍不清楚。

2024年9月9日，来自美国University of California, San Francisco的Manish K. Aghi研究组在Cancer cell上发表题为Glioblastoma induces the recruitment and differentiation of dendritic-like ‘’hybrid’’ neutrophils from skull bone marrow的文章，发现在胶质母细胞瘤微环境中，颅骨骨髓来源的中性粒细胞，可以极化为树突细胞样杂交表型。

虽然中性粒细胞在多种肿瘤类型之中均有浸润，但TAN在GBM中的生物学意义并不清楚。为了研究这一问题，作者从GBM患者中分离出外周中性粒细胞和TANs，并进行转录组学分析，重点关注它们与肿瘤和T细胞的相互作用，并确定了它们在体内的作用。作者发现，与外周中性粒细胞相比，TANs在肿瘤微环境中长期存在，并且具有树突状细胞特征。主要表现为形态更为复杂多样；具有类似抗原递呈细胞的转录谱，且可以进行MHC II分子依赖的T细胞活化；具有免疫调节功能，可以在瘤内积累并抑制肿瘤生长。

接下来，作者采集患者TAN并进行 scRNA-seq的轨迹分析。作者将这种“杂交”树突状细胞-中性粒细胞表型识别为一种极化状态，与典型的细胞毒性TAN不同，也与前体细胞不同。作者在患者和小鼠胶质母细胞瘤中发现这些混合诱导的未成熟中性粒细胞并不是来自血液循环，而是来自颅骨骨髓。作者通过标记颅骨瓣移植和靶向消融，将颅骨骨髓定义为抗肿瘤髓系抗原呈递细胞 （包括TANs） 的一个贡体，它会诱导T细胞的细胞毒性和记忆响应。

最后，作者证实，加入提升骨髓中性粒细胞分泌的药物 （如AMD3100） ，可以有效延长GBM的生存期。

综上所述，作者通过对患者外周中性粒细胞和TANs进行 scRNA-seq和轨迹分析，确定GBM患者颅骨骨髓来源的中性粒细胞，可以极化为树突细胞-中性粒细胞杂交表型，并具有一定的抗肿瘤效果。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.08.008

制版人：十一

参考文献

1. Luo, J.W., Wang, X., Yang, Y., and Mao, Q. (2015). Role of micro-RNA (miRNA) in pathogenesis of glioblastoma.Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci.19, 1630–1639.

2. Elliott, L.A., Doherty, G.A., Sheahan, K., and Ryan, E.J. (2017). Human Tumor-Infiltrating Myeloid Cells: Phenotypic and Functional Diversity.Front. Immunol.8, 86. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00086.

3. Liang, J., Piao, Y., Holmes, L., Fuller, G.N., Henry, V., Tiao, N., and de Groot, J.F. (2014). Neutrophils promote the malignant glioma phenotype through S100A4. Clin.Cancer Res.20, 187–198. https://doi.org/10. 1158/1078-0432.CCR-13-1279.

4.Raychaudhuri, B., Rayman, P., Huang, P., Grabowski, M., Hambardzumyan, D., Finke, J.H., and Vogelbaum, M.A. (2015). Myeloid derived suppressor cell infiltration of murine and human gliomas is asso- ciated with reduction of tumor infiltrating lymphocytes.J. Neuro Oncol.122, 293–301. https://doi.org/10.1007/s11060-015-1720-6.

5. Singhal, S., Bhojnagarwala, P.S., O’Brien, S., Moon, E.K., Garfall, A.L., Rao, A.S., Quatromoni, J.G., Stephen, T.L., Litzky, L., Deshpande, C., et al. (2016). Origin and Role of a Subset of Tumor-Associated Neutrophils with Antigen-Presenting Cell Features in Early-Stage Human Lung Cancer.Cancer Cell30, 120–135. https://doi.org/10.1016/j.ccell. 2016.06.001.

6. Bambury, R.M., Teo, M.Y., Power, D.G., Yusuf, A., Murray, S., Battley, J.E., Drake, C., O’Dea, P., Bermingham, N., Keohane, C., et al. (2013). The association of pre-treatment neutrophil to lymphocyte ratio with over- all survival in patients with glioblastoma multiforme.J. Neuro Oncol.114, 149–154. https://doi.org/10.1007/s11060-013-1164-9.

7. Chongsathidkiet, P., Jackson, C., Koyama, S., Loebel, F., Cui, X., Farber, S.H., Woroniecka, K., Elsamadicy, A.A., Dechant, C.A., Kemeny, H.R., et al. (2018). Sequestration of T cells in bone marrow in the setting of glio- blastoma and other intracranial tumors.Nat. Med. 24, 1459–1468. https:// doi.org/10.1038/s41591-018-0135-2.

8. Calabrese, C., Poppleton, H., Kocak, M., Hogg, T.L., Fuller, C., Hamner, B., Oh, E.Y., Gaber, M.W., Finklestein, D., Allen, M., et al. (2007). A perivas- cular niche for brain tumor stem cells.Cancer Cell11, 69–82. https://doi. org/10.1016/j.ccr.2006.11.020.

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