被遗忘的荷尔蒙

【第四届检验与临床（内分泌疾病）案例展示全国决赛稿件】

作者 |陈素芸1，王慧2

单位 |1.武警重庆总队医院检验科；2.武警重庆总队医院内分泌科

SEMA3A基因突变所致Kallmann综合征1例报道

前言

卡尔曼综合征（Kallmann Syndrome,KS）是伴有嗅觉缺失或减退的低促性腺激素型性腺功能减退症。是一种具有临床及遗传异质性的疾病。

KS可呈家族性或散发性，其遗传方式有三种：X连锁隐性遗传、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传。KS发病机制尚不十分清楚。

目前认为可能是起源于嗅基板的GnRH神经元因各种原因不能正常迁徙、定位于下丘脑而导致完全或部分丧失合成和分泌GnRH的能力，引起下丘脑-垂体-性腺轴功能低下，不能启动青春期，而表现为青春期发育延迟[1]。

随着对KS遗传学研究的深入，陆续发现一些和KS发病相关的基因，如KAL1基因、成纤维细胞生长因子受体1基因（FGFRI)、成纤维细胞生长因子8基因(FGF8)、前动力蛋白2基因受体(PROKR2)、前动力蛋白2基因(PROK2)、SEMA3A，这些基因的功能可能和GnRH神经元的正常迁徙、嗅球的发育及GnRH神经元轴突向正中隆起的投射过程密切相关。

现报道我院1例由SEMA3A同义突变导致的KS诊疗经过，以提高医务工作者对本病的认识。

病案经过

患者男性，49岁，主因“口干、多饮、多尿8年，乏力、喘累1周”就诊。8年前诊断“糖尿病”，未治疗。

6年前明确诊断“2型糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变、重度骨质疏松症、轻度贫血”，使用“甘精胰岛素10u 1/日、二甲双胍0.5g 3/日、格列美脲2mg 1/日”降糖，血糖控制可。

1周前出现活动后乏力、喘累，5天前出现畏寒、发热，1天前乏力、喘累加重伴全身酸痛，门诊以“2型糖尿病、发热待查”收入院。

既往史：10余年前曾因“甲状腺功能亢进症”于当地医院行131I 治疗，术后查甲功示“甲状腺功能减退症”，曾予以“优甲乐”替代治疗，7年前自行停药至今，未常规随访甲功。

入院查体：体温39°C，脉搏112次/分，呼吸24次/分，血压133/84mmHg，身高174cm，体重80kg，腰围92cm，BMI 26.42kg/m2，颜面部稍浮肿，巩膜稍黄染，乳晕颜色浅淡，腋毛、阴毛稀疏，右上腹压痛，无反跳痛、肌紧张，双下肢Ⅰ度凹陷性水肿，阴茎短小，右侧睾丸体积小，左侧未扪及，余查体无明显阳性体征。

辅助检查：眼底检查示糖尿病视网膜病变；神经传导速度测定提示糖尿病周围神经病变；骨密度提示重度骨质疏松；腹部彩超：肝大，脂肪肝，肝内低无回声，考虑脓肿？进一步完善上腹部CT增强：肝脏S3段、S7段病灶，考虑肝脓肿可能性大。

检验案例分析

患者入院检查FPG 14.14mmol/L↑、HbA1c 8.5%↑、空腹INs 14.45 uU/mL、空腹C肽5.13ng/mL↑，符合2型糖尿病诊断。

肝功能：ALT 124 U/L↑、AST 121 U/L↑、LDH 319U/L↑、ALP 350U/L↑、r-GT 468U/L↑、TBA 39.5umol/L↑、TBIL 53.5umol/L↑、DBIL 29.8umol/L↑,IBIL 23.7 umol/L↑，提示肝功异常。

肾功能：CREA 104umol/L↑、胱抑素C 1.45mg/L↑、MAU>300mg/L↑，结合病史考虑合并有糖尿病肾脏损伤。

血脂：TC 6.62mmol/L↑、TG 4.30mmol/L↑、LDL-C 3.75mmol/L↑，混合型血脂异常。

甲状腺功能：FT4 0.49ng/dL↓，TSH 15.48uIU/mL↑，提示甲状腺功能减退症。

血常规：HGB 99g/L↓，正色素轻度贫血。WBC 10.85×109/L↑、NEU 78.6%↑、CRP 180.59 mg/L↑考虑细菌感染可能。自发性肝脓肿80%由细菌感染引起，其中肺炎克雷伯菌约占69.4%，且糖尿病患者为其独立感染因素[2]，综上所述考虑肺炎克雷伯菌感染。

血培养报阳时间14小时，双侧报阳，细菌鉴定结果：肺炎克雷伯菌，拉丝实验阳性，考虑为高毒力肺炎克雷伯菌，药敏结果：青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类、氨基糖苷类及碳青霉烯类全敏感。目前，高毒力高耐药肺炎克雷伯菌受到全球广泛关注[3]。

因患者第二性征不明显，激素检测结果如下：PRL9.6ng/mL，E2<15pg/mL↓，T 0.11ng/mL↓，LH 1.17mIU/mL↓，FSH 1.24mIU/mL↓。

PRL是右垂体前叶细胞分泌，并受下丘脑释放的PRL抑制因子和释放因子的控制；在男性，E2由肾上腺皮质和睾丸少量分泌；LH和FSH是在下丘脑所释放的GnRH的作用下，由垂体前叶的促性腺细胞分泌，其功能是影响睾丸间质细胞产生睾丸激素，低浓度的LH和FSH预示垂体功能障碍。

T主要由睾丸间质细胞合成，受LH的控制，同时肾上腺也可少量分泌，T主要促进生殖器官的发育和生长，刺激性欲，并促进和维持男性第二性征的发育，维持前列腺和精囊的功能及生精作用；T还可促进蛋白质的合成，促进骨骼生长及红细胞的生成。

男性T水平低下预示性腺功能减退，还可导致骨质疏松、肥胖、糖耐量减退、糖尿病等疾病。ACTH 29.21pg/mL，血浆皮质醇节律实验正常，提示ACTH-皮质醇轴正常。

GnRH兴奋试验，结果如下：

临床案例分析

患者中年男性，入院完善相关检查后考虑诊断“2型糖尿病伴多个并发症、甲减、混合型高脂血症、肝脓肿、轻度贫血、重度骨质疏松、性腺功能减退症？”，院内予以降糖、保肾、降脂、护肝、抗炎、甲状腺素替代、抗骨质疏松等对症支持治疗。

在诊疗过程中体检发现患者性器官呈幼稚型，提示可能存在性腺功能减退。针对该患者我们经过充分沟通以后，患者同意配合检查，着手对性腺展开了经典内分泌诊断流程三部曲即定性诊断-定位诊断-定因诊断系列检查：

一．性腺功能：性激素全套结果全线降低；睾丸彩超提示：右侧睾丸缩小，左侧阴囊内未见确切睾丸影像，左侧腹股沟区可疑睾丸回声，考虑隐睾，体积缩小，与性别年龄不相符合，结合临床考虑继发性性腺功能减退。需进一步明确病变是在垂体还是下丘脑。

二．垂体的功能通过以下四个方面来评估：

1.ACTH-皮质醇功能正常。

2.TSH-甲状腺轴，甲状腺功能减退考虑131I 导致，TSH升高，基本能排除垂体分泌TSH异常。

3.生长激素呈一个脉冲式分泌，我们采用更加稳定的胰岛素样生长因子1来评估生长激素的分泌情况，结果在同年龄段的正常参考范围内。

4.患者泌乳素水平正常。鞍区MRI未见明显异常。

综上该患者垂体功能、结构无异常。患者血糖、感染等指标控制后进一步完善GnRH兴奋试验，可见LH、FSH显示缓慢升高，应答延迟，但120分钟LH较基线升高大于4倍，FSH升高大于2倍，提示垂体对GnRH反应良好，病变位置明确在下丘脑。

三．病因诊断：GnRH缺乏所致性腺功能减退的病因，大多和遗传因素有关，基因检测是确定病因的关键，在诊疗过程中我们还获得了一个很关键的信息患者自幼嗅觉减退，经五官科会诊“嗅觉减退”明确，结合GnRH缺乏性性腺功能减退，诊断考虑“KS”，完善基因检测结果如下：

患者染色体未见异常，存在多个基因突变，其中SEMA3A基因突变相关疾病是促性腺激素分泌不足的性腺功能低下症，伴或不伴嗅觉丧失，与该患者十分吻合，但该基因突变是同义突变，同义突变一般不会改变编码蛋白质序列，即使有基因突变，也不确定是否具有致病性。

通过查阅相关文献，早在2011年就有报道SEMA3A相关信号通路的缺失会影响GnRH神经元向下丘脑的迁移，改变犁鼻神经的靶向性，最终导致性腺功能减退及嗅觉异常[4]。

既往研究中SEMA3A基因突变导致KS都是错义基因突变[5,6]，但该患者是同义基因突变，我们该怎么去解释这个问题？

2022年6月在nature上发表的相关研究解答了我们的疑惑：同义突变和非同义突变都经常干扰突变基因的mRNA水平，约四分之三的同义突变显著降低其适应度，都是强“非中性的”，同义突变也可致病[7]，这打破了我们既往对同义突变的认知。为了进一步验证诊断，完善患者父母基因检查如下：

至此结合该患者所有信息，SEMA3A同义基因突变所致Kallmann综合征诊断明确。

知识拓展

KS早在1856年西班牙医生Aureliano Maestre de San Juan 在尸检时即发现一例40岁男性患者同时存在外生殖器幼稚表现及嗅球缺失。到1944年Franz Kallmann首次报道一个罹患家系，提示该病可能为一种遗传性疾病。

治疗上目前GnRH脉冲泵治疗是最接近生理效应的治疗方案，还可以采用hCG治疗、hCG/hMG联合治疗，而对于没有生育要求的患者，可予以睾酮替代治疗维持第二性征，同时改善患者部分代谢异常，提高患者生活质量。

案例总结

KS作为一个罕见病，临床发病率低，容易出现漏诊、误诊，当患者出现青春期无启动或发育迟缓，成年后仍呈现性幼稚或性腺功能低下，且合并嗅觉障碍者应考虑KS可能。

长期睾酮缺乏，除了性腺方面的问题，还会引起一系列性腺以外的症状，如腹型肥胖、代谢综合征、胰岛素抵抗和2型糖尿病、骨质疏松、轻度贫血等[8]，而这些症候群恰好就是本例患者目前所患有的疾病，所以在诊治过程中其实并不是找出了该患者被漏诊的疾病，而是抽丝剥茧了患者大部分疾病的根源。

专家点评

KS作为IHH经典类型之一，临床表现具有很大异质性，即使是同一家系中相同基因突变所致，其临床表现及性征发育受累程度也不尽相同。

本病多与基因缺陷相关，对于春春期无启动或发育迟缓，成年后仍呈现性幼稚或性腺功能低下，若合并嗅觉障碍者需考虑本疾病。本病诊断除临床表现、病史外，还需结合实验室、染色体核型、基因检测及家族史等。

本例患者进一步完善其父母基因检测结果发现，其母亲与该患者存在相同基因突变情况，但其母生长、发育均正常，且育有3子1女。

查阅目前对于KS的文献报道发现该病均为错义基因突变所致，而我院本例患者考虑其致病因素为SEMA3A同义基因突变，结合其母基因检测结果，进一步证实同义基因突变也可致病。

因此，在罕见病及少见病的诊疗过程中，我们要善于发现临床症状，开展多学科合作。临床相关症状为检验提供方向、检验指标为临床诊断提供佐证，疾病诊疗水平的提高，需要临床与检验双向奔赴，密切配合。

【参考文献】

[1]宁光主编。内分泌学。第1版。北京：中华医学电子影像出版社，2018.

[2] 郑 浩,王洪剑,刘晶晶.肺炎克雷伯肝脓肿患者临床特征分析.实用肝病杂志，2024，27（1）：121-124.

[3] J. E. Choby , J. Howard-Anderson , D. S. Weiss . Hypervirulent Klebsiella pneumoniae – clinical and molecular perspectives. J Intern Med. 2020 ，287(3): 283–300.

[4] C.Anna, D.Kathryn, R.Sonja, M.Roberto, J.G.Parnavelas, R.Christiana. Defective gonadotropin-releasing hormone neuron migration in mice lacking SEMA3A signalling through NRP1 and NRP2: implications for the aetiology of hypogonadotropic hypogonadism. Hum Mol Genet. 2011,Jan 15:20(2):336-44.doi.

[5] A.Gach ,l.Pinkier ,U.Wysocka ,K.Salacinska ,D.Salachna 1,M.Szarras-Czapnik ,A.Pietrzyk ,A.Sakowicz ,A.Nykel ,L.Rutkowska ,M.Rybak-Krzyszkowska ,M.Socha ,A.Jamsheer ,L.Jakubowski.New findings in oligogenic inheritance of congenitalhypogonadotropic hypogonadism.Arch Med Sci.2020 Sep 18;18(2):353-364.

[6] Meng Shu,Huixiao Wu ,Shuoshuo Wei,Yingzhou Shi ,Zongyue Li ,Yiping Cheng ,Li Fang ,Chao Xu.Identification and Functional Characterization of aNovel Variant in the SEMA3A Gene in a ChineseFamily with Kallmann Syndrome.Int J Endocrinol.2022 Oct 11;2022:250-466.

[7] Xukang Shen,Siliang Song,Chuan Li,Jianzhi Zhang. Synonymous mutations in representative yeast genes are mostlystrongly nonneutral.Nature.2022 June;606(7915):725-731.

[8] 李焱风,杨毅坚,秦国政,张春和,张科.2017版EAU《男性性腺功能减退症指南》解读[J].中国性科学,2018,27(1):5-11.1672-1993.

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编辑：笪文武 审校：陈雪礼