2024ESMO丨肺癌，靶向免疫治疗最新进展汇总

全文概要

非小细胞肺癌

EGFR突变

1.LAURA研究：III期，3期不可切除根治性放化疗后奥希替尼维持，中国队列数据与全球人群保持一致

2.LAURA研究：III期，3期不可切除根治性放化疗后奥希替尼维持，显著降低CNS进展风险

EGFR 20ins

3.WU-KONG1B研究：II期，后线，舒沃替尼，ORR为53.3%，PFS数据尚不成熟

ALK融合

4.CROWN研究(亚洲亚组)：III期，一线，劳拉替尼“碾压”克唑替尼，PFS超60个月

5.ALKOVE-1研究：I/2期，后线，NVL-655(第4代)，ORR高达38%，DOR为14.4个月

ROS1融合

6.ARROS-1研究：I/2期，后线，NVL-520(第3代)，ORR高达44%，DOR尚未成熟

III期不可切除

7.JCOG1914研究：III期，每日低剂量卡铂联合同步胸部放疗再度伐单抗维持，作为老年患者首选方案(日本)

非小细胞肺癌-靶向免疫治疗

EGFR突变

III期不可切除

LAURA研究- 中国队列

(第一项)

LAURA研究：是首个探索靶向治疗用于EGFR突变Ⅲ期不可切NSCLC的3期临床试验。这项全球多中心、双盲、随机对照3期试验，旨在比较奥希替尼与安慰剂在根治性同步/序贯放化疗后治疗不可切的Ⅲ期EGFR突变NSCLC患者的疗效。研究主要终点是BICR评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、中枢神经系统（CNS）PFS、安全性等。

截图来源：NEJM

研究设计

研究结果：共计216例接受过放化疗的患者被随机分配接受奥希替尼（143人）或安慰剂治疗（73人）。‍与安慰剂相比，奥希替尼带来显著的无进展生存期获益：奥希替尼组的中位无进展生存期为39.1个月，安慰剂组为5.6个月‍，疾病进展或死亡的风险比为0.16（95%CI，0.10~0.24；P<0.001），充分证实了奥希替尼巩固治疗在EGFR突变III期不可切除人群中的优异疗效。

PFS

肿瘤缓解

本次ESMO年会对中国LAURA患者的疗效/安全性进行了分析。疗效分析显示，奥希替尼组和安慰剂组mPFS分别为尚未达到（NR）和3.7个月，两组12个月PFS率分别为80%和17%，24个月PFS率为71%/8%，预计奥希替尼组的mPFS将超过2年；此外，研究者评估的PFS与BICR评估结果一致，OS数据则尚未成熟（两组均只发生2例事件）。

在安全性方面，两组全因不良事件（AEs）发生率分别为96%和77%，≥3级AEs发生率为30%和8%，严重不良事件（SAE）发生率为41%和23%，任何导致治疗中断的AEs发生率为15%和8%，放射性肺炎的发生率分别为52%和38%，但大部分为1-2级。中国队列的上述疗效和安全性数据，均与LAURA研究的全球患者人群保持一致。

LAURA研究- CNS疗效和TTDM分析

本次会议，上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授报道了中枢神经系统（CNS）疗效和死亡/远端神经转移时间（TTDM）分析。

奥希替尼组和安慰剂组的中位CNS PFS（95%CI）分别为未达到 vs 14.9个月。CNS PFS的风险比（HR, 95%CI）为0.17（0.09, 0.32）。研究者评估的CNS进展风险与BICR评估一致。12个月时CNS进展的累积发生率（95%CI）：奥希替尼组9%（5, 14），安慰剂组36%（24, 47）。奥希替尼组与安慰剂组相比，在TTDM上也有临床上显著的改善（HR 0.21; 95%CI 0.11, 0.38）。12个月时TTDM的累积发生率（95% CI）：奥希替尼组11%（6, 17），安慰剂组37%（26, 48）。

临床疗效

小结：与安慰剂相比，奥希替尼在CNS PFS和TTDM上显示出临床上显著的改善，CNS进展/死亡风险降低83%。奥希替尼对CNS进展具有保护作用并延长TTDM，加上显著的PFS改善，强化了奥希替尼在CRT后作为不可切除III期EGFR突变NSCLC的新的标准治疗。

EGFR 20ins

WU-KONG1B研究

“悟空1 B”（WU-KONG1B）旨在评估舒沃替尼针对经治EGFR exon20ins NSCLC患者的疗效和安全性，目前正在欧美、澳洲、亚洲等全球10个国家和地区开展。该研究已达到主要研究终点， (点击阅读，第4项) ，最新全球亚组分析数据于当地时间9月14日在西班牙巴塞罗那举行的2024 ESMO大会发布。

研究设计

疗效

截至2024年3月22日，疗效分析集共纳入了107例患者，涵盖至少33种EGFR exon20ins亚型。研究结果显示：1）根据独立影像评估委员会（IRC）评估，92.4%（98/106）的患者观察到靶病灶缩小；

2）经IRC评估的最佳客观缓解率（ORR）为53.3%，其中3例达到完全缓解（CR）。对EGFR exon20ins不同突变亚型均显示较好疗效，近环端、远环端、C-螺旋和未知亚型的最佳ORR分别为51.9%、59.1%、66.7%和40%；经IRC评估的不同亚组最佳ORR，无论人种、地区、基线疾病特征和既往治疗史，均显示良好的抗肿瘤疗效，与全球整体人群最佳ORR获益一致。

疗效分析

3）中位随访时间为7个月，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到，66.7 %发生肿瘤应答的患者仍在持续应答。4）安全性结果与之前在其他临床研究中报告的结果相似。最常见的药物相关TEAE包括腹泻、皮疹和CPK升高。大多数TEAE为CTCAE1级或2级。

ALK融合

CROWN研究

CROWN研究：一项III期随机CROWN研究（‍劳拉替尼 vs 克唑替尼）的中期结果显示，劳拉替尼在初治ALK阳性晚期NSCLC中可以提高PFS，并且具有颅内活性。(点击，第5项)。

截图来源： JCO

研究设计

研究结果：洛拉替尼组和克唑替尼组的PFS中位随访时间分别为60.2个月(95CI%, 57.4-61.6个月)和55.1个月(95CI%, 36.8-62.5个月)。洛拉替尼组的中位PFS仍未到达（95% CI，63.3-NR），克唑替尼组为9.1个月（95% CI，7.4-10.9），HR为0.19 (95% CI，0.13-0.27)。洛拉替尼组的5年PFS率高达60%，克唑替尼组的5年PFS率仅为8%。

PFS

PFS亚组分析

本次ESMO年会公布了亚洲亚组5年随访结果，亚洲亚组纳入120例患者，其中洛拉替尼组59例，克唑替尼组61例。数据截止于2023年10月（洛拉替尼组 vs 克唑替尼组的中位随访时间分别为62.4 vs 55.1个月），洛拉替尼组研究者评估的中位PFS仍未到达（95%CI，64.3-NR），克唑替尼组为9.2个月（95% CI，7.2-12.7），HR为0.22(95% CI，0.13-0.37)。洛拉替尼亚洲亚组中的5年PFS率达到了63%（95%CI 49-74）。

亚洲亚组PFS

颅内缓解情况

基线有脑转移患者（可测量、不可测量或同时存在）接受洛拉替尼治疗的颅内客观缓解率（ORR）达69.2%，而在接受克唑替尼治疗的患者中仅为6.3%。同时，相比克唑替尼，洛拉替尼延长了患者的颅内进展时间（IC-TTP），两组患者的IC-TTP分别为NR vs 14.6个月（HR=0.01），与克唑替尼相比颅内进展风险下降99%。洛拉替尼组的5年无颅内进展率达到了98%，远高于克唑替尼组的16% 。

IC-TTP结果 ↑

安全性→

小结：不管是CROWN研究ITT的数据，还是此次亚洲亚组的数据，都显示一线治疗就选择洛拉替尼的ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，能更好地控制病情进展，并防止脑转移的发生。患者长期使用洛拉替尼的安全性也得到了进一步证实。

ALKOVE-1研究

ALKOVE-1（NCT05384626）是一项多中心、开放性标签的1/2期临床研究，截至2024年6月15日， 剂量递增阶段纳入了133例ALK融合阳性实体瘤患者 【其中RP2D（2期推荐剂量）患者52例】 ，接受了NVL-655 （剂量范围为15-200mg每天一次）的治疗。患者的中位年龄57岁，98%为NSCLC，脑转移56%；68例患者有ALK二次突变，其中单突变34例，复合突变34例，35例有G1202R突变（单一或复合）；中位治疗线数3，既往治疗中，56%接受过化疗，43%服用过第一代ALK抑制剂（克唑替尼），96%服用过第二代ALK抑制剂（多为阿来替尼），84%服用过第三代ALK抑制剂（洛拉替尼）。

研究设计

基线特征

研究结果：1）所有剂量组有103例患者可供疗效评估，总体客观缓解率（ORR）为38%（39/103），中位缓解持续时间（DOR）为14.4个月。其中洛拉替尼耐药（n=85），ORR为35%，DOR为9.2个月 。2）RP2D组有39例患者可供疗效评估，ORR为38%（15/39）， DOR 尚未成熟（NR），半年以上100%。其中洛拉替尼耐药（n=31），ORR为35% 。

3）脑转移：15例脑转移患者可供评估颅内病灶疗效，a. 洛拉替尼耐药13例，其中完全缓解1例，部分缓解1例，疾病稳定8例；b. 未使用过洛拉替尼2例，其中部分缓解1例，疾病稳定1例。c. 颅内病灶缓解患者治疗已持续6.7-14.4+个月。

颅内疗效

安全性

4）安全性方面，NVL-655耐受性良好，治疗相关不良事件（TRAEs）较轻，在200mg每天一次时，仍未达到最大耐受剂量（MTD）。常见的TRAE（≥10%）是转氨酶升高（ALT升高34%，≥3级14%；AST升高30%，≥3级9%）、便秘（16%）、味觉障碍（13%）和恶心（12%）。因不良反应，15%的患者减量，2%的患者停药。

ROS1融合

ARROS-1研究

ARROS-1研究：是一项NVL-520在晚期ROS1阳性NSCLC和其他实体瘤患者中的全球1/2期研究(NCT05118789)。在1期剂量递增扩展阶段共有6个剂量组（25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg，每天1次）。以评价NVL-520在晚期ROS1阳性患者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性，并确定NVL-520的II期推荐剂量（RP2D）、最大耐受剂量（MTD）。

ARROS-1研究

入组标准

截至2024年7月1日， 剂量递增阶段纳入了104例ROS1融合阳性实体瘤患者，接受了NVL-520（剂量范围为25-150mg每天一次）的治疗。患者的中位年龄57岁，95%为NSCLC，脑转移52%；39例患者有ROS1二次突变；中位治疗线数3，既往治疗中，66%接受过化疗，30%服用过一种ROS1抑制剂，69%服用过两种及以上ROS1抑制剂 （其中克唑替尼65%、恩曲替尼41%、洛拉替尼55%、瑞普替尼21%、其他8%） 。

1）所有剂量组有71例患者可供疗效评估，总体客观缓解率（ORR）为44%（31/71），中位缓解持续时间（DOR）尚未成熟（95%CI：10.3-NE）。其中未使用过瑞普替尼（n=53），ORR为51% [若伴G2032R突变，ORR高达72%] ，DOR未达到、71%超过12个月 。既往使用过瑞普替尼并伴G2032R突变（n=8例），ORR为38%。

临床疗效

中位缓解时间

2）脑转移：8例脑转移患者可供评估颅内病灶疗效，颅内总体客观缓解率（IC-ORR）为50%（4/8），其中7例患者既往接受过≥2种ROS1抑制剂治疗（包括入脑能力强的洛拉替尼和/或瑞普替尼）。

颅内疗效

安全性

3）安全性方面，NVL-520耐受性良好，治疗相关不良事件（TRAEs）较轻，在150mg每天一次时，仍未达到最大耐受剂量（MTD）。常见的TRAE（≥10%）是周围性水肿（19%，均为1-2级）、转氨酶升高（ALT、AST升高各11%，均为1级）和体重增加（11%，≥3级1%）。因不良反应，8%的患者减量，但无停药。

III期不可切除

JCOG1914研究

JCOG1914研究：日本学者开展的一项III期试验，评估每周卡铂联合白蛋白结合型紫杉醇 vs. 每日低剂量卡铂同步放化疗治疗不可切除 LA-NSCLC 老年患者（≥ 75 岁）。在日本，每日低剂量卡铂（CBDCA）加同期胸部放疗（cTRT），再加上durvalumab维持治疗，是不可切除的局部晚期NSCLC（LA-NSCLC）老年患者的标准治疗方法。然而，一项I期研究表明，每周CBDCA和白蛋白结合型紫杉醇（nPTX）加cTRT的疗效相当，不良事件更可控。

研究纳入了未经治疗的、年龄 ≥ 75 岁的 LA-NSCLC 老年患者，且其 PS 评分为 0 或 1，入组患者以 1:1 的比例随机分配至两个治疗组：A 组为每日低剂量卡铂组（CBDCA），B 组为每周卡铂 + 白蛋白紫杉醇组（CBDCA + nPTX）。研究计划在 3.5 年内从 49 家医疗机构中招募共计 166 例患者参与此研究。主要终点是总生存期（OS），风险比（HR）95%CI上限的非劣效性边际为1.27。次要终点包括PFS、不良事件和癌症治疗试验结果指数（FACT-TOI）功能评估中无恶化的患者比例。

研究计划计划于2024年3月对2020年12月至2023年9月期间入组的100例患者（每组50例）进行首次中期分析。由于无效，数据和安全监测委员会建议提前终止研究。入组患者群体的基本特征如下：中位年龄79岁（75-89岁），分期为IIIA的占40%，IIIB的占48%，IIIC的占11%，组织学为腺癌的占42%。中位随访时间为10.8个月，A组的中位OS为30.8个月，B组为26.1个月（HR为1.766，95%CI 0.800-3.901）。在最终分析中，预测显示B组非劣效性的概率仅为8.0%。中位PFS分别为12.2和13.8个月（HR 0.977；95%CI 0.554-1.723）。B组有2例患者因败血症和肺炎而发生治疗相关死亡。6周时无FACT-TOI恶化的患者比例在A组为33/50（66%），在B组为24/50（48%）（优势比0.483，95%CI 0.215-1.085；P=0.078）。

小结：基于 JCOG 1914 研究结果，在 OS 率和 PFS 率方面，与不可切除每日低剂量卡铂同步放化疗方案相比，LA-NSCLC 老年患者（年龄 ≥ 75 岁）接受每周卡铂联合白蛋白结合型紫杉醇的同步放化疗方案并未展现出显著优势。当前研究倾向于继续推荐每日低剂量卡铂联合同步胸部放疗作为该患者群体的标准治疗方案。

免责申明：本文中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为医生、患者或者任何主体决策内容，“e药安全”不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

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