《自然》揭示全新减肥思路！帮大脑抗炎，就能让人“管住嘴”

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超重与肥胖是当下许多人面临的健康问题，不仅影响体型外观，也为心血管疾病、糖尿病等疾病的发生埋下隐患。对于想要降低体重的人群来说，减少热量摄入是关键，像现在的“明星”减肥药司美格鲁肽，其原理就是通过模拟胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的作用来降低个体的食欲，减少进食。

但为何患有肥胖症的个体会难以控制食欲呢？设想一下当你饱餐一顿，食物进入胃肠道消化后，身体会立即响应分泌胰岛素来降低血糖水平，这些游离的胰岛素不仅会帮助细胞摄取和利用葡萄糖，还会随着循环系统进入大脑。

图片来源： 123RF

随着胰岛素信号的累积，下丘脑弓状核（ARC）的神经元会感知到食物的摄入已经过多，从而下调个体进食欲望，停止进食行为，胰岛素水平也会随之下降。这种调节过程对于合理进食、能量消耗非常重要。

在近日发布的《自然》杂志上，来自墨尔本大学的研究者发现，对肥胖个体来说，ARC的调节作用已经失效了。肥胖小鼠模型显示，它们的ARC神经元被细胞外基质网络紧密地围绕着，这使得胰岛素很难接触到神经元的胰岛素受体。失去了这一信号，ARC也不会发出停止进食的指令。此外，代谢紊乱会在ARC引起局部炎症，这破坏了细胞外基质蛋白网络的调节，也变相加剧了肥胖症的发生。

过往的多数研究认为，细胞外基质异常导致的过度纤维化只会发生在外周组织中，然而近几年一些针对大脑的探索性发现正逐渐推翻这一推测，比如不断有更多论文表明，神经元周围会形成独特的细胞外基质——神经元周围基质网（PNN）。

在新研究中，作者构建了一批由高脂饮食诱导的肥胖小鼠，发现随着体重的增加，小鼠的下丘脑中叶出现了PNN，并且PNN尤其会集中在ARC区域，其他脑区比较少见。在连续12周的高脂饮食条件下，ARC中的PNN密度在第4周就已经非常明显，并且会在第8周和第12周进一步增加。此外，在肥胖小鼠体内，携带有硫酸软骨素糖链的蛋白质水平有着显著上升，这是组成PNN的关键组分。

▲肥胖会使ARC周围的细胞外基质纤维增加 （图片来源：参考资料[2]）

正常情况下，ARC中的PNN会经历快速的周转，而金属蛋白酶可以帮助消化PNN并防止其密度过高。肥胖小鼠的表现却不一样，它们的下丘脑会由于过量的炎症因子TNF-α和TGF-β产生持续性的神经炎症，这种炎症破坏了金属蛋白酶的活性，让PNN无法正常地清除。随着PNN的累积和纤维化，胰岛素逐渐难以进入ARC与神经元接触，胰岛素信号通路消失，因此肥胖小鼠也更加难以控制食欲。

▲肥胖相关的炎症对ARC神经元“屏蔽”有促进作用 （图片来源：参考资料[1]）

新研究的这些发现也带来了潜在的肥胖治疗策略，一种方式是降低体内的炎症信号，比如作者发现通过病毒载体让小鼠体内表达一些TNF-α和TGF-β的可溶性受体，可以抑制神经炎症，恢复ARC周围的金属蛋白酶活性和PNN正常化。

另一种方式则是通过药物来降低硫酸软骨素的水平 ，例如作者曾发现一种化合物fluorosamine能抑制硫酸软骨素合成，恢复细胞外基质状态和胰岛素敏感度，接受fluorosamine处理的小鼠体重有着明显减轻，这些方式在经过临床试验后，有望成为一种肥胖疗法的潜在选择。

参考资料：

[1] Mesh enclosing hunger neurons drives obesity. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-024-02325-5

[2] Pathogenic hypothalamic extracellular matrix promotes metabolic disease. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07922-y

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